周二，美國FDA發(fā)布一項(xiàng)即時(shí)有效的指南，名為“預(yù)防COVID-19疫苗的開發(fā)和許可”，以幫助和促進(jìn)及時(shí)開發(fā)安全有效的疫苗，涉及生產(chǎn)、非臨床和臨床研究以及許可后的建議和要求。

FDA表示，對于一種針對COVID-19廣泛使用的疫苗，它希望發(fā)起人能夠證明：該疫苗在安慰劑對照試驗(yàn)中至少有50％的有效性。

同一天，參議院衛(wèi)生、教育、勞工和退休金委員會(huì)的聽證會(huì)上，F(xiàn)DA局長史蒂芬·哈恩（Stephen Hahn）作證說，在批準(zhǔn)任何COVID-19疫苗的決定中，F(xiàn)DA將保持其標(biāo)準(zhǔn)和獨(dú)立性：

“盡管FDA致力于幫助加快這項(xiàng)工作，但我們不會(huì)在決策過程中走捷徑，而且我們在指南中明確說明了：需要提交哪些數(shù)據(jù)才能達(dá)到監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，以獲得批準(zhǔn)”。

在該指南發(fā)布的新聞稿中，F(xiàn)DA生物評估研究中心（CBER）主任彼得·馬克（Peter Marks）博士回應(yīng)了哈恩的聲明，他說：“不要誤會(huì)：只有我們確定它滿足高標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，F(xiàn)DA才會(huì)批準(zhǔn)或授權(quán)COVID-19疫苗”。

臨床終點(diǎn)與緊急授權(quán)

在指南中，F(xiàn)DA表示，目前的開發(fā)計(jì)劃應(yīng)以獲得傳統(tǒng)批準(zhǔn)為目標(biāo)，因?yàn)?ldquo;目前尚無可以合理預(yù)測COVID-19疫苗臨床獲益的公認(rèn)替代終點(diǎn)”，來支持加速批準(zhǔn)。

該指南寫道：

“一旦獲得了對SARS-CoV-2免疫學(xué)的進(jìn)一步了解，特別是可能合理地預(yù)測可以預(yù)防COVID-19的疫苗免疫反應(yīng)，就可以考慮加快批準(zhǔn)COVID-19疫苗……”。這里需要注意，潛在的替代終點(diǎn)將根據(jù)所討論疫苗的特性而變化。

FDA還允許在某些情況下為COVID-19疫苗簽發(fā)緊急使用授權(quán)（EUA），但要警告說，“在完成大型隨機(jī)臨床療效試驗(yàn)之前，為COVID-19疫苗簽發(fā)EUA，可能會(huì)降低在臨床疾病終點(diǎn)功效試驗(yàn)中證明試驗(yàn)性疫苗功效能力，這一能力將支持最終上市許可”。

FDA表示，在研究顯示出安全性和有效性之后，但在提交或正式審查生物制品許可申請（BLA）之前，它可能考慮對COVID-19疫苗簽發(fā)EUA作為臨時(shí)措施。FDA補(bǔ)充說：“任何有關(guān)EUA的評估，都將根據(jù)目標(biāo)人群、目標(biāo)人群的特征、產(chǎn)品的臨床前和人類臨床研究數(shù)據(jù)、以及可用的科學(xué)證據(jù)，進(jìn)行逐案評估”。

臨床開發(fā)

對于臨床開發(fā)，F(xiàn)DA鼓勵(lì)發(fā)起人考慮采用自適應(yīng)或無縫的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并認(rèn)為這可以加快開發(fā)速度。FDA補(bǔ)充說，后期試驗(yàn)可能需要招募成千上萬的參與者，包括合并癥，以證明對嚴(yán)重COVID-19的保護(hù)作用。FDA強(qiáng)烈鼓勵(lì)在臨床開發(fā)的所有階段納入多樣化的人群，包括受COVID-19影響最大的人群，特別是種族和少數(shù)族裔，以及在老年患者和患有合并癥的，在試驗(yàn)中有足夠的代表。

FDA強(qiáng)調(diào)，后期試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照。盡管FDA表示“疫苗和安慰劑組之間的1：1隨機(jī)化，通常是證明疫苗功效的最有效研究設(shè)計(jì)”，但其他類型的隨機(jī)化也可以接受。如果設(shè)計(jì)得當(dāng)，也可以使用針對單個(gè)安慰劑組，評估多種候選疫苗的研究。

該指南還提供有關(guān)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、功效和統(tǒng)計(jì)考慮因素，以及功效、統(tǒng)計(jì)和安全性問題的詳細(xì)建議。

化學(xué)，生產(chǎn)和控制（CMC）

盡管COVID-19大流行具有緊迫的性質(zhì)，但FDA表示，任何COVID-19疫苗“必須滿足疫苗開發(fā)和批準(zhǔn)的法律和法規(guī)要求（包括質(zhì)量、開發(fā)、生產(chǎn)和控制）”。

FDA解釋說，疫苗必須按照當(dāng)前的GMP進(jìn)行適當(dāng)表征和生產(chǎn)，并且發(fā)起人必須有明確定義并適當(dāng)控制的生產(chǎn)流程，以確保一致性。

FDA補(bǔ)充說，“在法律和科學(xué)上允許的范圍內(nèi)，基于從使用相同的成熟平臺(tái)技術(shù)生產(chǎn)的類似產(chǎn)品中獲得的知識(shí)，可以加快開發(fā)速度”。此外，F(xiàn)DA說，基于在其平臺(tái)上的某些生產(chǎn)和控制領(lǐng)域，可以減少對產(chǎn)品特定數(shù)據(jù)的要求。

該指南為原料藥和藥品生產(chǎn)提供了十幾條具體建議，包括關(guān)于證明原料受到充分控制的建議；生產(chǎn)過程驗(yàn)證；質(zhì)量控制；并確定穩(wěn)定性和有效期。

盡管批準(zhǔn)前檢查是“生物制品許可申請審查的一部分”，但FDA承認(rèn)其進(jìn)行檢查的能力可能因大流行而受到影響，并表示將依靠替代工具，“決定是否進(jìn)行現(xiàn)場檢查，以支持申請?jiān)u估。”

非臨床數(shù)據(jù)

針對發(fā)起人應(yīng)收集以支持其疫苗開發(fā)的非臨床數(shù)據(jù)類型，該指南提供了一系列建議，并提供了評估疫苗相關(guān)性增強(qiáng)呼吸道疾病風(fēng)險(xiǎn)的具體建議。

FDA指出，進(jìn)行首次人用（FIH）試驗(yàn)所需的非臨床數(shù)據(jù)的類型和程度，因疫苗候選者而異。

FDA表示，對于新型疫苗，如果沒有非臨床或臨床數(shù)據(jù)可以參考，非臨床安全性研究是必要的；而基于特征明確的平臺(tái)的疫苗，可能無需進(jìn)行非臨床安全性研究：

“如果候選COVID-19疫苗是使用用于生產(chǎn)許可疫苗或其他先前研究過的研究性疫苗的平臺(tái)技術(shù)制成的，并且具有足夠的特征，則有可能使用毒理學(xué)數(shù)據(jù)（例如，重復(fù)劑量毒性研究，生物分布的數(shù)據(jù)研究）和使用同一平臺(tái)的其他產(chǎn)品獲得的臨床數(shù)據(jù)，來支持FIH臨床試驗(yàn)”。

FDA允許發(fā)起人提交未經(jīng)審核的最終毒理學(xué)報(bào)告草案，作為毒性研究的數(shù)據(jù)，以加快進(jìn)行FIH臨床試驗(yàn)的時(shí)間，但表示應(yīng)在臨床試驗(yàn)后120天內(nèi)提交完整的質(zhì)量保證報(bào)告。

FDA還建議，在臨床試驗(yàn)中將未積極避免妊娠的孕婦或育齡婦女入組之前，發(fā)起人需要進(jìn)行發(fā)育和生殖毒性（DART）研究。FDA表示，發(fā)起人可能會(huì)依賴使用類似產(chǎn)品的DART研究得出的數(shù)據(jù)，前提是如果FDA認(rèn)為這些數(shù)據(jù)在科學(xué)上足夠充分。

針對何時(shí)進(jìn)行生物分布研究以及在動(dòng)物模型中表征免疫應(yīng)答，該指南還為提供了建議。

Ref.: [FDA][2020-06-29]FDA Takes Action to Help Facilitate Timely Development of Safe, Effective COVID-19 Vaccines