維生素C與癌癥治療

早在三十年代就有人建議維生素C有抗癌作用。七十年代初大科學(xué)家鮑林開始專研維生素C，除了倡導(dǎo)使用大劑量維生素C來促進(jìn)健康長壽、預(yù)防普通感冒，鮑林還提出了使用超高劑量維生素C治療癌癥的可能性。他和英國醫(yī)生Cameron一起使用高劑量維生素C輸液輔助治療晚期癌癥病人。這項臨床實驗有100晚期癌癥病人參加，這些病人除了他們即定的標(biāo)準(zhǔn)治療外還增加通過輸液給予病人10克/每天維生素C。連續(xù)輸液十天后改用口服10/每天維生素C，對照組則是1000使用標(biāo)準(zhǔn)化療的晩期癌癥病人。這里晚期癌癥病人定義為醫(yī)生診斷的不可治療晚期癌癥（untreatable terminal cancer patients)。他們的結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上外加超高劑量維生素C可以延長晚期病人的生命大約4.2倍，平均比對照組多活300天或者更長。在維生素C治療的組中22%的終端晚期病人成活超過一年，而對照組中成活超過一年的只有0.4%。這項臨床實驗的結(jié)果發(fā)表在PNAS上。

最初鮑林的結(jié)果很鼓舞人心，很快梅奧診所（Mayo clinic)用維生素C進(jìn)行了雙盲臨床實驗。這項臨床實驗招募了150人，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上治療組給予口服10克/每天維生素C、對照組給予10克/每天乳糖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素C組并不比對照組癌癥進(jìn)展減慢成活時間更長。梅奧的結(jié)果發(fā)表在最權(quán)威的醫(yī)學(xué)雜志新英格蘭醫(yī)學(xué)上。鮑林和梅奧對維生素C治療癌癥的臨床實驗結(jié)果發(fā)生了激烈的爭執(zhí)，互相責(zé)怪對方臨床實驗設(shè)計有問題。鮑林指責(zé)梅奧臨床實驗僅通過口服給藥，血液濃度達(dá)不到治療濃度。并且病人選擇上也有問題，治療組和對照組只是選擇了癌癥分期一致的病人，而不是終端晚期病人。梅奧指責(zé)鮑林臨床實驗不嚴(yán)格、不是隨機雙盲實驗，主觀上挑選了治療組的病人比對照組癌癥惡化程度低。鮑林不是醫(yī)生，觀察性臨床實驗確實也設(shè)計得不夠嚴(yán)謹(jǐn)。最終醫(yī)學(xué)界站在梅奧的一邊，否認(rèn)維生素C治療癌癥。鮑林與梅奧在維生素C上的爭執(zhí)持續(xù)了二十多年，直到鮑林去逝。鮑林對此可能死不冥目。

鮑林真的錯了嗎？近幾年對維生素C的一些基礎(chǔ)研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)鮑林有可能是對的。梅奧的那個臨床實驗的確存在鮑林指出的問題，梅奧的臨床實驗通過口服給藥不能達(dá)到治療的藥理濃度。我們在第三部份講過維生素C在體內(nèi)濃度的調(diào)節(jié)，口服攝入濃度與血液峰值不呈直線正相關(guān)、即便每4小時口服4克每天總攝入量18克可以達(dá)到的血液峰值只有39毫克/升。小鼠實驗觀察到靜脈輸液可以讓血液濃度高達(dá)500多毫克/升，是口服給藥可達(dá)到的濃度的100倍。鮑林的臨床實驗是首先輸液給藥十天后才繼續(xù)口服給藥，梅奧臨出門床實驗沒有輸液給藥這一步、完全是口服給藥。另外現(xiàn)在知道高劑量維生素C只是選擇性殺死某些種類癌細(xì)胞，特別是那些生長速度快、有KRAS和KRAF癌基因活化突變的腫瘤，對沒有癌基突變的腫瘤殺傷力有限或沒有殺傷力。在七八十年代鮑林和梅奧進(jìn)行臨床實驗的時代還沒有現(xiàn)在的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，所以當(dāng)時的臨床實驗也沒有選擇對應(yīng)的癌癥病人。鮑林的臨床實驗選擇終端晚期病人，有KRAS和KRAF基因突變的病人比例可能更高。

維生素C怎樣選擇性殺死癌細(xì)胞？

維生素C選擇性殺死癌細(xì)胞不是利用我們所知道的還原態(tài)維生素C( L-ascorbate acid)的抗氧化特質(zhì)，相反是利用氧化態(tài)維生素C(dehydroascorbate acid or DHA)的促氧化特質(zhì)。這里維生素C是一種前藥(prodrug)，進(jìn)入身體后在細(xì)胞間質(zhì)被氧化成為氧化態(tài)維生素C、氧化態(tài)維生素C才是殺死癌細(xì)胞的有效成份。氧化態(tài)維生素C通過細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運泵選擇性進(jìn)入癌細(xì)胞，然后消耗掉細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽、造成細(xì)胞中大量過氧化氫。過氧化氫進(jìn)一步與鐵反應(yīng)產(chǎn)生殺傷力更強的羥氧自由基，破壞DNA和蛋白質(zhì)、導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

2015年發(fā)表在科學(xué)雜志上一篇文章題目為：維生素C通過改變GAPDH活性選擇性殺死KRAS和KRAF突變的直腸癌細(xì)胞（Vitamin C Selectively Kills KRAS and KRAF Mutation Colorectal Cancer by Targeting GAPDH) 。這篇文章通過細(xì)胞和小鼠實驗很好的闡釋了為什么維生素C能選擇性殺死癌細(xì)胞，而對正常細(xì)胞沒影響。另一篇2020年五月發(fā)表在自然通信上的文章（Synergistic Effect of Fasting-Minicking Diet and Vitamin C Against KRAS Mutated Cancer) 再次驗證維生素C能夠選擇性殺死有KRAS突變的癌細(xì)胞。

維生素C能夠選擇性殺死含有KRAS和KRAF突變的癌細(xì)胞是因為這些癌細(xì)胞的葡萄依賴性。KRAS突變是最常見的一種癌基因活化突變、在肺癌和直腸癌中最常見，有KRAS突變的腫瘤比沒有的惡化更快預(yù)后更差。含有KRAS突變的癌細(xì)胞因為生長很快，變得嚴(yán)重依賴于葡萄糖產(chǎn)生能量ATP，因此這些癌細(xì)胞膜上有很高的葡萄糖轉(zhuǎn)運泵GLUT1表達(dá)。我們在前面第三部份講過，GLUT1除了轉(zhuǎn)運葡萄糖外也可以轉(zhuǎn)運氧化態(tài)維生素C進(jìn)入細(xì)胞。在正常生理條件下血液中的葡萄糖濃度比氧化態(tài)維生素C高很多，所以進(jìn)入正常細(xì)胞內(nèi)的氧化態(tài)維生素C可以忽略不計。但是當(dāng)癌細(xì)胞帶有像KRAS或KRAF這樣的突變時這些癌細(xì)胞就會上調(diào)GLUT1表達(dá)量，上調(diào)的GLUT1使氧態(tài)的維生素C選擇性進(jìn)入癌細(xì)胞。細(xì)胞實驗觀察到增加細(xì)胞培養(yǎng)液中維生素C的濃度和減少葡萄糖的濃度都可以增加氧化態(tài)維生素C進(jìn)入癌細(xì)胞。這里維生素C在細(xì)胞培養(yǎng)液中被空氣中所含的氧氧化，然后經(jīng)GLUT1轉(zhuǎn)運泵進(jìn)入細(xì)胞。如果在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入還原度劑、讓維生素C不能被氧化成為氧化態(tài)，在細(xì)胞內(nèi)就檢測不到氧化態(tài)的維生素C。

在動物實驗中通過間歇性禁食降低血糖濃度、同時IV輸液給予高劑量維生素C，對殺死帶有KRAS突變的癌組織效果最好。這些實驗進(jìn)一步證明，維生素C之所以能選擇性殺死有KRAS突變的癌細(xì)胞完全依賴于氧化態(tài)維生素C的作用。氧化態(tài)維生素C分子進(jìn)入癌細(xì)胞后會被細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽還原成還原態(tài)的維生素C，而谷胱甘肽本身則變成了氧化態(tài)。如果氧化了的谷胱甘肽沒有被NADPH還原再生，隨著谷胱甘肽的下降細(xì)胞內(nèi)清除活性氧自由基的能力也下降、細(xì)胞中過氧化氫（H2O2)的濃度隨之升高。過氧化氫是細(xì)胞代謝活動中產(chǎn)生的一種活性氧自由基，在正常情況下過氧化氫會被谷胱甘肽還原成水而失去活性氧自由基的作用。如果沒有被還原，過氧化氫會直接損傷蛋白質(zhì)和DNA。更嚴(yán)重的是過氧化氫如果遇到鐵離子會發(fā)生芬頓反應(yīng)(Fenton reaction )，產(chǎn)生破壞性最強的羥氧自由基(hydroxy radicals)，對DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂肪都有強大破壞力，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。通過鐵和過氧化物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡也稱為鐵死亡(Ferroptosis)，是一種區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型的細(xì)胞程序性死亡方式。維生素C選擇性殺死癌細(xì)胞的機制部分是通過鐵死亡實現(xiàn)的。

維生素C選擇殺性殺死KRAS和KRAF突變的癌細(xì)胞的另一個機制通過加劇癌細(xì)胞內(nèi)能源危機。在KRAS和KRAF突變的癌細(xì)胞中能量主要依賴糖酵解途徑(glycolysis)氧化葡萄糖產(chǎn)生，如果葡萄糖短缺可用于戊糖磷酸化途徑生產(chǎn)NADPH的葡萄糖就減少。我們在第二部份講過NADPH是細(xì)胞中抗氧化的源泉，NADPH不足本身已經(jīng)造成癌細(xì)胞內(nèi)的氧化壓力很高。加上氧化態(tài)維生素C通過GLUT1進(jìn)入癌細(xì)胞、將光谷胱甘肽上的氫搶奪一空，失去氫的谷胱甘肽又會逼著生產(chǎn)NADPH的戊糖磷酸化途徑開工，使癌細(xì)胞陷于絕境。如果將不多的葡萄糖用于生產(chǎn)NADPH，癌細(xì)胞就會因為沒有葡萄糖合成ATP而餓死。而如果不開工生產(chǎn)NADPH， 活性氧自由基就會暴棚。細(xì)胞和小鼠實驗證實，大量氧化態(tài)維生素C進(jìn)入癌細(xì)胞后消耗掉癌細(xì)胞中本來就不足的谷脫甘肽資源，結(jié)果是活性氧自由基大增?；钚匝踝杂苫鶕p傷蛋白質(zhì)，會使糖酵解通道上的酶GADPH失活、導(dǎo)致葡萄糖不能被完全氧化生產(chǎn)ATP。同時活性氧自由基損傷DNA，修復(fù)DNA需要消耗掉NAD+。NAD+是線粒體產(chǎn)生能量必需的輔酶，GADPH酶失活加上NAD+缺乏嚴(yán)重影響ATP生產(chǎn)。沒有ATP提供能量，癌細(xì)胞必然死于能源危機。

這些最新的關(guān)于維生素C治療癌癥的機制會鼓勵啟動新一輪臨床實驗，希望精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有助于選擇病人和更好的臨床實驗設(shè)計。在ClinicTrials.gov上已經(jīng)有超過100個注冊的臨床實驗釆用高劑量維生素C與化療結(jié)合治療各種癌癥，如果臨床實驗成功維生素C會成為最便宜最安全的一種癌癥輔助治療、造福人類。

維生素C與COVID-19

科學(xué)家們還沒有找到原因解釋為什么新冠病毒對大部份人只引起輕微的癥狀，而對另些人確是非常致命。年紀(jì)大和基礎(chǔ)病是目前觀察到的最大危險因素，但也有不少年紀(jì)不太大也無基礎(chǔ)病的死亡例子。病毒誘導(dǎo)的免疫風(fēng)暴、呼吸衰竭、以及與敗血癥相似的器官衰竭是主要的致命原因。在沒有特效藥阻止病毒復(fù)制的情況下，如果能夠降低過度免疫反應(yīng)造成的器官損傷、讓機體有時間等候細(xì)胞免疫系統(tǒng)激活并產(chǎn)生足夠的中合抗體、最終將病毒從身體中清除，可能是降低COVID-19死亡率的有效途。維生素C作為最安全有效的抗氧化可以超大劑量使用、保護(hù)細(xì)胞和組織免受過度免疫反應(yīng)釋放的活性氧自由基損傷，很值得臨床醫(yī)生考慮和進(jìn)行臨床驗證。

多年前美囯弗杰尼州的急診科醫(yī)生Dr. Marik就開始用超大劑量維生素C與甾體激素聯(lián)合使用救治敗血癥危重病人。Dr. Marik的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)使用維生素C的敗血癥病人死亡率顯著降低、只有13%，而標(biāo)準(zhǔn)療法死亡率在40-50%之間。這種使用超高劑量維生素C 輔助治療敗血癥的方法又稱為Marik protocol。使用超高劑量維生素C輔助治療敗血癥在醫(yī)學(xué)界仍有很大爭議，有的醫(yī)生愛得要死、有的醫(yī)生堅決不信，主要是缺乏很好設(shè)計的雙盲臨床實驗結(jié)果支持。在武漢COVID-19暴發(fā)的早期，作者根據(jù)生物化學(xué)原理也曾向武漢的醫(yī)生建議過使用超大劑量維生素C救治危重病人。武漢中南醫(yī)院的Dr. Peng團(tuán)隊在二月中啟動了超高劑量維生素C輔助治療COVID-19重癥的臨床實驗(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04264533), 但這項臨床實驗要到今年九月份才揭曉結(jié)果。Dr. Peng團(tuán)隊四月初給出的初步觀察結(jié)果顯示輸液給予超高劑量維生素C明顯改善重癥患者癥狀，但是沒有發(fā)表具體數(shù)據(jù)。美國的新聞也報道，紐約州最大的醫(yī)療機構(gòu)Northwell Health 將高劑量維生素C作為治療COVID-19住院病人的標(biāo)準(zhǔn)療法已經(jīng)觀察到較好的效果，還沒有看到正式發(fā)表的臨床實驗文章。另外新聞媒體上還報道了不少成功例案，例如聯(lián)合使用IL-6抗體和超高劑量維生素C成功挽回危重患者的生命，其中包括美國最先暴發(fā)COVID-19的華盛頓州Evergreen Health Medical Center 急診科醫(yī)生Dr. Ryan Padgett。

維生素C在免疫細(xì)胞中

白細(xì)胞是身體中維生素C濃度最高的細(xì)胞，特別是有吞噬病菌功能的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中維生素C濃度大概是血液濃度的60-100倍。免疫細(xì)胞中的維生素C主要是負(fù)責(zé)保護(hù)免疫細(xì)胞本身不受自己產(chǎn)生的活性氧自由基損傷。

在應(yīng)對細(xì)菌和病毒感染的免疫反應(yīng)中，具有吞噬功能的免疫細(xì)胞會迅速合成并大量釋放活性氧自由基、用于直接殺傷細(xì)菌和病毒，這一過程稱為呼吸暴（Respiratory burst）。呼吸暴由細(xì)胞膜上的NADPH 氧化酶完成，編碼這個酶的基因是NOX1。如果一個人的NOX1基因發(fā)生變異、失去了活性，免疫細(xì)胞就不能通過呼吸暴合成足夠的活性氧自由基。有這種基因缺陷的人會患免疫缺陷綜合癥，表現(xiàn)為特別容易被細(xì)菌和病毒感染?？梢娚a(chǎn)活性氧自由基是免疫系統(tǒng)重要的殺敵方式。呼吸暴產(chǎn)生的活性氧自由基一般限制在吞噬溶酶體(phagolysosome)內(nèi)，但是如果溶酶體破損、或者免疫吞噬細(xì)胞本身死亡，活性氧自由基就會外泄，除了損傷免疫細(xì)胞本身也會損傷臨近的組織器官。

免疫細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧化自由基除了直接殺死病菌外，也作為免疫細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的通信信使促進(jìn)其他免疫細(xì)胞增生、并增加血管壁滲透，使更多免疫細(xì)胞可以穿過血管壁進(jìn)入組織、以捕獲殺傷組織和器官里的病菌。然而如果身體對入侵的病毒發(fā)生過度免疫反應(yīng)、誘發(fā)免疫風(fēng)暴，過量的自由基就會從免疫吞噬細(xì)胞釋放、造成血管壁過度滲透。過多免疫細(xì)胞浸潤到各組織器官，在殺傷病毒的同時也會殺傷正常細(xì)胞、造成多器官衰竭。如果過度免疫反應(yīng)得不到控制，病人還沒有等到自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生足夠的抗體最終清除病毒，就可能會死于過度免疫反應(yīng)造成的器官衰竭。這時如果體內(nèi)有高濃度的維生素C幫助抵擋一部分自由基，應(yīng)該會降低自由基對免疫細(xì)胞本身以及周圍組織的損傷。

為什么維生素C更好？

理論上，維生素C比同是抗氧化劑的維生素E和維生素A更適合用于抗擊新冠病毒誘導(dǎo)的免疫風(fēng)暴。

第一，維生素C是水溶性維生素、安全性更好。攝入的多余維生素C可以隨時從尿液排出，不會在身體組織中沉積。而維生素E和A則是脂溶性維生素，脂溶性維生素不能通過尿液排出、要通過肝臟分解后才能清除。過多攝入的脂溶性維生素會聚積在肝臟、造成肝中毒，所以基本上不可能使用大劑量。

第二，維生素C捕捉活性氧自由基的能力更強。免疫細(xì)胞釋放的活性氧自由基是親水性分子，維生素C恰好也是高水溶性分子，所以捕捉過度免疫反應(yīng)釋放的自由基更有效。而脂溶性維生素只能停留在脂蛋白微?；蚣?xì)胞膜上，與水溶性的活性氧自由基接觸面有限。同時維生素C具有還原維生素E的功能，大劑量輸入維生素C也保證了維生素E能夠被不斷還原再生、減低損耗，更好的保護(hù)細(xì)胞膜等脂質(zhì)分子不被活性氧自由基損傷。

第三，營養(yǎng)和藥用的工業(yè)合成維生素C是100%天然手性分子（L-ascorbate），而工業(yè)合成的維生素E （dl-alpha-tocopherol）是混合手性分子、其中只有1/8的分子與完全與天然手相一致。所以作為外源抗氧化劑，補充維生素C更安全。維生素C是以玉米淀粉為原料工業(yè)合成的，保持了天然維生素C 的手性，可以被人體完全吸收和代謝，在體內(nèi)可以被谷胱甘肽還原循環(huán)再生、安全性很好。并且維生素C價格超極便宜，大概15美元一磅。而天然的維生素E很貴，天然分子手相都是d-構(gòu)型。這種天然維生素E在麥芽油里含量最高，堅果和黃豆油里也有一定含量。但是市場上作為保健品用的維生素E主要是以石油為原料工業(yè)合成的，稱為dl-型維生素E （dl-alpha-tocopherol)。其中天然手相的維生素E （dl-alpha-tocopherol）只占1/8，而其余7/8則是異構(gòu)體。雖然非天然手相的維生素E也有抗氧化功能，但是非天然手相的維生素E分子在體內(nèi)不能被對應(yīng)的酶正常代謝。如果大劑量攝入dl-型維生素E，可能會增加肝臟的解毒負(fù)擔(dān)以及其他副作用。

第四，維生素C可能有助于提高機體的應(yīng)激能力，這一條可能是很多醫(yī)生沒有想到。維生素C是合成單胺類神經(jīng)介質(zhì)的輔酶，同時也可以作為單胺氧化酶底物。身體中的單胺氧化酶負(fù)責(zé)降解單胺類大分子，包括作為神經(jīng)介質(zhì)的腎上腺素、多巴胺和五羥色胺等分子。如果攝入大劑量維生素C不但可以促進(jìn)單胺類神經(jīng)介質(zhì)合成同時也會競爭掉單胺氧化酶，腎上腺素和多巴胺等的氧化降解就會減慢、它們在組織和血液中濃度就會增高。我們知道臨床上注射腎上腺素或多巴胺用于搶救敗血癥導(dǎo)致的休克，那么給身體大劑量維生素C可能也會間接提高身體中腎上腺素和多巴胺濃度，有助于身體的抗休克應(yīng)激反應(yīng)。

所有這些，都只是理論支持，有待臨床實驗驗證。