轉(zhuǎn)自：醫(yī)藥觀瀾

癌癥由于其復(fù)雜性、多樣性、難治性等特點(diǎn)，被稱(chēng)為“眾病之王”。雖然目前已有很多治療手段，手術(shù)、放化療、靶向療法、免疫療法等等，但它們并不適用于所有的患者。例如，近幾年火熱的PD-1/PD-L1抗體免疫療法，只有一小部分癌癥患者可以從中獲益。因此，一種新型的療法成為了許多腫瘤患者的選擇，那就是光動(dòng)力療法(Photodynamic therapy ，PDT)。

光動(dòng)力療法是利用特定波長(zhǎng)的激光激發(fā)光敏劑，達(dá)到讓癌細(xì)胞“見(jiàn)光死”的目的。這一創(chuàng)新療法的療效已經(jīng)在臨床上得到驗(yàn)證，全球范圍內(nèi)現(xiàn)已有至少十種光敏劑獲批上市，癌癥是該療法的主要治療領(lǐng)域之一。此外，研究人員也在探索光動(dòng)力療法治療其它疾病的效果，包括多種皮膚病、眼科疾病等等。

“見(jiàn)光死”的原理

光動(dòng)力療法的概念由來(lái)已久。1900年，德國(guó)的一位醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)生偶然發(fā)現(xiàn)，一種叫作吖啶的化學(xué)物質(zhì)經(jīng)閃電激發(fā)可迅速殺死草履蟲(chóng)，從而提出了光動(dòng)力對(duì)細(xì)胞具有殺傷作用的觀點(diǎn)。不久之后，其它科學(xué)家發(fā)現(xiàn)光敏劑聯(lián)合光照殺滅細(xì)胞的現(xiàn)象具有氧依賴(lài)性，并首次提出了“光動(dòng)力效應(yīng)”的概念來(lái)描述這種氧依賴(lài)的光敏化現(xiàn)象，從此拉開(kāi)了人們研究光動(dòng)力療法的序幕。

▲光動(dòng)力療法作用機(jī)理（PS為光敏劑，圖片來(lái)源：參考資料[1] ）

現(xiàn)在人們已經(jīng)知道，光動(dòng)力療法治療效果的產(chǎn)生有三個(gè)必備的要素——“光、光敏劑、單線態(tài)氧（singlet oxygen）”。這三種物質(zhì)中，光是能量來(lái)源，它可以是不同波長(zhǎng)的激發(fā)光、脈沖光等。光敏劑是能量的傳遞者，它可將能量傳遞給周?chē)切┎荒芪展庾拥姆肿?，促使其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成有毒性的活性氧，這種活性氧就叫作單線態(tài)氧。

光動(dòng)力療法的治療過(guò)程大致需要經(jīng)過(guò)以下步驟：首先，人體需要攝入或涂抹某種特定的光敏劑；其次，利用特定波長(zhǎng)的激發(fā)光，激發(fā)光敏劑；然后，激發(fā)的光敏劑與周?chē)纳锓肿踊蛉軇┊a(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，生成有毒性的活性氧；最后，由活性氧執(zhí)行殺死“敵”（癌細(xì)胞或其它病變組織）的任務(wù)。

核心法寶——光敏劑

在光動(dòng)力療法中，光敏劑起著舉足輕重的作用，也是醫(yī)藥企業(yè)研究的重點(diǎn)對(duì)象之一。說(shuō)起光敏劑的發(fā)展之路，可謂坎坷不平。雖然第一代光敏劑卟啉類(lèi)物質(zhì)早在19 世紀(jì)中期就被發(fā)現(xiàn)，但一直未在醫(yī)學(xué)上得到應(yīng)用。直到20世紀(jì)早期，德國(guó)慕尼黑大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一位住院醫(yī)生發(fā)現(xiàn)血卟啉可導(dǎo)致人體皮膚發(fā)生光敏反應(yīng)，才使人類(lèi)在光敏劑研究領(lǐng)域邁出了第一步。

在過(guò)去的一百年間，光敏劑已進(jìn)行了多次迭代升級(jí)（見(jiàn)表1）。第一代光敏劑主要是血卟啉的衍生物（HpD）的混合制劑，雖然在臨床上已經(jīng)取得顯著的療效，但存在組織選擇性差、治療深度不夠、體內(nèi)代謝緩慢等缺點(diǎn)。第二代光敏劑主要包括卟啉類(lèi)衍生物、金屬酞菁類(lèi)以及稠環(huán)醌類(lèi)光敏劑三類(lèi)，極大提高了光動(dòng)力治療的效果。

第三代光敏劑著重解決生物相容性問(wèn)題，可通過(guò)某種具有生物學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)與第二代光敏劑結(jié)合，以提高其靶向性。例如，免疫靶向光敏劑、表皮生長(zhǎng)因子受體靶向光敏劑、mRNA靶向光敏劑等等。此外，近年來(lái)還出現(xiàn)了將納米粒子等與光敏劑結(jié)合起來(lái)的新型光敏劑。

借光治病

1993年獲批的porfimer sodium（卟吩姆鈉）是全球第一個(gè)獲批上市的光敏劑。此后，光敏劑迎來(lái)了快速的發(fā)展。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)現(xiàn)已有至少十種光敏劑獲批上市，另有許多光敏劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。從疾病領(lǐng)域來(lái)看，無(wú)論是獲批的光敏劑，還是在研的光敏劑，針對(duì)的適應(yīng)癥主要還是癌癥，包括食管癌、膀胱癌、肺癌、頭頸部癌等多種實(shí)體瘤。其它研究較多的疾病領(lǐng)域還包括多種皮膚病（鮮紅斑痣、尖銳濕龐）、眼科疾?。S斑變性）等等。

表2：全球范圍內(nèi)已獲批上市的光敏劑

中國(guó)公司也有積極參與光動(dòng)力療法領(lǐng)域的研發(fā)，并取得一定成果。例如，復(fù)旦張江開(kāi)發(fā)的第二代光敏劑鹽酸氨酮戊酸（艾拉）和海姆泊芬（復(fù)美達(dá)）均已在中國(guó)獲批上市。鹽酸氨酮戊酸是一種體內(nèi)血紅蛋白合成過(guò)程的前體物，于2007年在中國(guó)獲批治療尖銳濕疣。海姆泊芬是一種卟啉類(lèi)光動(dòng)力治療藥物，于2016年在中國(guó)獲批上市治療鮮紅斑痣。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，海姆泊芬光動(dòng)力治療鮮紅斑痣，2次治療后有效率97.4%，基愈率高達(dá)28.10%。

另外還值得一提的是重慶邁樂(lè)生物，該公司是一家專(zhuān)注于光動(dòng)力療法研究的企業(yè)。其自主研發(fā)的1類(lèi)化學(xué)新藥喜泊分（血卟啉注射液）是目前中國(guó)唯一批準(zhǔn)用于腫瘤診斷和治療的光敏藥物。據(jù)介紹，喜泊分主要通過(guò)LDLR（低密度脂蛋白受體）通路靶向聚集到腫瘤細(xì)胞上，然后使用630nm波長(zhǎng)激光照射腫瘤組織，發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生氧自由基和單態(tài)氧等細(xì)胞毒性物質(zhì)，精準(zhǔn)高效作用于腫瘤細(xì)胞，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞受損乃至死亡。此外，邁樂(lè)生物還有四個(gè)2-3代靶向性更優(yōu)的光敏劑正處于臨床前研究階段，擬用于治療癌癥、黃斑變性等多種疾病。

除了這兩家公司，還有一些中國(guó)公司也在進(jìn)行光敏劑的開(kāi)發(fā)，包括海正藥業(yè)、龍華藥業(yè)、青龍高科技等等。他們開(kāi)發(fā)的在研產(chǎn)品也主要用于實(shí)體瘤的治療，目前均處在臨床開(kāi)發(fā)階段。

表3：部分已進(jìn)入臨床階段的在研光敏

小結(jié)

在光動(dòng)力療法中，光敏劑起著決定性作用。雖然光敏劑已發(fā)展至第三代，但仍不能滿(mǎn)足臨床上的需求。目前，科學(xué)家們也在開(kāi)發(fā)學(xué)多新型的光敏劑。例如Soligenix公司開(kāi)發(fā)的“first-in-class”光動(dòng)力療法SGX301，是將合成金絲桃素（synthetic hypericin）作為一種外用藥膏涂抹在皮膚病變處，該藥已在治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中顯示出持續(xù)療效。

此外，還有一些公司在開(kāi)發(fā)光免疫療法來(lái)治療癌癥，該方法是將光動(dòng)力治療和抗體治療技術(shù)相結(jié)合，通過(guò)抗體將光敏劑帶到癌細(xì)胞上，以期達(dá)到精準(zhǔn)靶向治療的效果。

總體而言，全球目前獲批上市的光敏劑并不算多。希望這些在研的新型光動(dòng)力療法能夠取得好的效果，為癌癥患者提供更多的治療選擇。

參考資料:

[1] Ancély Ferreira dos Santos，et al.（2018）. Photodynamic therapy in cancer treatment - an update review. J Cancer Metastasis Treat. http://dx.doi.org/10.20517/2394-4722.2018.83

[2] 萬(wàn)勃，鄧文婷．（2019）. 光動(dòng)力療法的研究進(jìn)展．廣東化工. From http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-GDHG201907057.htm

[3] 上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥官網(wǎng). From http://www.fd-zj.com/DesktopModules/HT/chinese/home/Index.aspx

[4] 重慶邁樂(lè)生物制藥官網(wǎng)。From http://www.milelonge.com/

[5] Soligenix Announces Positive Phase 3 FLASH Study Demonstrates Increased Efficacy with Continued Treatment in Patients with Cutaneous T-Cell Lymphoma. Retrieved 2020-04-30, from https://www.prnewswire.com/news-releases/soligenix-announces-positive-phase-3-flash-study-demonstrates-increased-efficacy-with-continued-treatment-in-patients-with-cutaneous-t-cell-lymphoma-301049979.html