近幾年，嵌合抗原受體(Chimericantigen receptor, CAR) T細(xì)胞療法在血液惡性腫瘤治療方面取得了很好療效，但將該技術(shù)應(yīng)用于實(shí)體惡性腫瘤卻面臨許多挑戰(zhàn)。而日前，《Nature biotechnology》期刊報道了一種新的療法——CAR巨噬細(xì)胞（CAR macrophages，CAR-Ms），即用CAR手段編輯人體巨噬細(xì)胞，使其可以直接吞噬腫瘤。該研究由賓夕法尼亞大學(xué)佩勒曼醫(yī)學(xué)院的研究者們完成。

doi.org/10.1038/s41587-020-0462-y

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumorassociated macrophages，TAMs）廣泛存在于實(shí)體瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）中，具有吞噬和殺滅病原體、處理并提呈抗原等重要作用。鑒于TAMs獨(dú)特的效應(yīng)功能和穿透腫瘤的能力，研究者利用CARs生物技術(shù)改造人體巨噬細(xì)胞，使它們的吞噬活性直接作用于腫瘤。

首先，研究者選用一種嵌合的腺病毒載體Ad5f35，它可以克服人體巨噬細(xì)胞對遺傳操作的固有抵抗力，并具有持續(xù)的促炎癥(M1)表型。通過將anti-HER2 CAR導(dǎo)入該載體中，然后把該病毒載體插入巨噬細(xì)胞，體外試驗結(jié)果顯示，這些CAR-Ms不僅能高表達(dá)CAR，還能轉(zhuǎn)化為高度炎癥細(xì)胞以抵抗腫瘤侵襲。

抗her2的CAR-Ms在異種移植模型中的抗腫瘤活性、持久性和轉(zhuǎn)運(yùn)評價

之后，在兩種實(shí)體瘤異種移植小鼠模型中評估CAR-Ms活性，發(fā)現(xiàn)單次注射人源Car-Ms可減輕腫瘤癥狀，延長整體存活時間。同時，CAR-Ms可以表達(dá)促炎細(xì)胞因子和趨化因子，將附近M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1，上調(diào)抗原呈遞機(jī)制，募集抗原并向T細(xì)胞呈遞，抵抗免疫抑制因子。

這項研究的第一作者M(jìn)ichael Klichinsky指出，在人源化小鼠模型中，CAR-Ms可以進(jìn)一步誘導(dǎo)促炎性腫瘤的微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞的活性，這個新發(fā)現(xiàn)相比于細(xì)胞療法本身有更深遠(yuǎn)的影響，未來將努力更好地利用它來治愈癌癥。

參考資料：

[1] CAR macrophages go beyond T cells to fight solid tumors

原標(biāo)題：Nature子刊：對抗實(shí)體腫瘤，研究者發(fā)現(xiàn)CAR巨噬細(xì)胞新療法！