2019年以來(lái)，基因療法、RNA干擾療法、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物等創(chuàng)新療法風(fēng)起云涌，取得一個(gè)個(gè)重大突破，或有驚艷臨床數(shù)據(jù)，或有大額交易并購(gòu)，或有里程碑式監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。這些基于生物學(xué)靶點(diǎn)的創(chuàng)新療法，推動(dòng)了臨床治療手段的進(jìn)步，改善了患者的生活質(zhì)量。

一個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)算不算成功，開(kāi)發(fā)階段的亮眼臨床數(shù)據(jù)固然重要，但最終還是靠商業(yè)化銷售后的市場(chǎng)業(yè)績(jī)說(shuō)話。我們今天再把目光匯聚在近些年關(guān)注度極高的熱門(mén)靶點(diǎn)新藥的市場(chǎng)表現(xiàn)上。

PD-1/PD-L1

PD-L1和PD-1是配體和受體的關(guān)系，二者識(shí)別結(jié)合后會(huì)給腫瘤細(xì)胞提供一條逃脫免疫系統(tǒng)殺傷的“生路”。具體來(lái)說(shuō)，PD-L1主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面，PD-1主要表達(dá)在T細(xì)胞表面，當(dāng)PD-L1與PD-1結(jié)合后，則讓T細(xì)胞活性受到抑制而失去原有的殺傷作用，腫瘤便得以生長(zhǎng)。靶向PD-1/PD-L1的腫瘤免疫療法也掀開(kāi)了腫瘤臨床治療的新篇章。

自2014年以來(lái)，全球共批準(zhǔn)上市了10款PD-1/PD-L1藥物，其中包括4款只在中國(guó)上市的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗。譽(yù)衡藥業(yè)的賽帕利單抗也于2月18日在中國(guó)遞交了上市申請(qǐng)。PD-1/PD-L1賽道愈發(fā)擁擠，但是這類藥物的市場(chǎng)規(guī)模擴(kuò)張速度也讓人驚訝，短短5年內(nèi)已經(jīng)超過(guò)230億美元。

注：君實(shí)拓益（特瑞普利單抗）2019年銷售額7.75億元（約1.1億美元）；小野制藥Opdivo在日本市場(chǎng)2018財(cái)年銷售額906億日元（約8.6億美元），2019財(cái)年數(shù)據(jù)尚未披露。

從具體品種來(lái)看，Keytruda已經(jīng)成為年銷售額超過(guò)100億美元的大藥，領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)難以撼動(dòng)。O藥增長(zhǎng)停滯，暫居市場(chǎng)第2位。T藥、I藥是PD-1/PD-L1賽道的第2集團(tuán)軍，追趕O藥的增長(zhǎng)勢(shì)頭強(qiáng)勁。國(guó)產(chǎn)PD-1的銷售業(yè)績(jī)還未完全公開(kāi)，僅從君實(shí)7.75億元的表現(xiàn)來(lái)看，中國(guó)市場(chǎng)的容納空間非常可觀。

GLP-1R

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進(jìn)而產(chǎn)生降低血糖的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥物的優(yōu)點(diǎn)在于低血糖事件的發(fā)生率明顯低于胰島素，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重，可以保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。

雖然GLP-1R不算是一個(gè)新靶點(diǎn)了，但是憑借降糖和減重的雙重效果以及可以每周給藥1次的便捷性，長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)成為熱點(diǎn)，并且從市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看，也是降糖藥市場(chǎng)表現(xiàn)最好（增幅最快）的一個(gè)細(xì)分領(lǐng)域。截至目前，全球共批準(zhǔn)了8款GLP-1R激動(dòng)劑上市，其中可以每周注射1次的長(zhǎng)效GLP-1R激動(dòng)劑有4款，分別是阿必魯肽（GSK）、度拉糖肽（禮來(lái)）、索馬魯肽（諾和諾德）、洛塞那肽（豪森）。

GLP-1R激動(dòng)劑類降糖藥的整體市場(chǎng)規(guī)模接近100億美元。諾和諾德依靠利拉魯肽和索馬魯肽占據(jù)51%的份額，禮來(lái)憑借度拉糖肽（Trulicity）占據(jù)42%的份額。兩家公司牢牢統(tǒng)治著GLP-1R藥物市場(chǎng)，這也使得GSK的阿必魯肽生不逢時(shí)，賽諾菲黯然決定放棄糖尿病的新藥研發(fā)。

禮來(lái)Trulicity的2019年銷售額是41.28億美元，是目前最暢銷的GLP-1R藥物，不過(guò)諾和諾德的Ozempic在上市第2年后也快速達(dá)到16.85億美元的高度，口服劑型Rybelsus在推向市場(chǎng)的短時(shí)間內(nèi)也獲得了700萬(wàn)美元的銷售收入。度拉糖肽和索馬魯肽成為未來(lái)糖尿病藥物市場(chǎng)最受關(guān)注的一組對(duì)手。

BTK

布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B細(xì)胞受體通路重要信號(hào)分子，在B淋巴細(xì)胞的各個(gè)發(fā)育階段表達(dá) ,參與調(diào)控B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細(xì)胞的生存及擴(kuò)散中起著重要作用，是目前針對(duì)B細(xì)胞類腫瘤及B細(xì)胞類免疫疾病的研究熱點(diǎn)。

全球目前共有3款BTK抑制劑上市，市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)80億美元，但市場(chǎng)份額幾乎被伊布替尼獨(dú)占。艾伯維擁有伊布替尼的美國(guó)市場(chǎng)商業(yè)權(quán)利，在2015年花費(fèi)210億美元巨資收購(gòu)獲得該項(xiàng)權(quán)益后，目前已經(jīng)從伊布替尼身上累計(jì)獲得了134.23億美元的銷售收入，預(yù)計(jì)到2021年底就能收回當(dāng)初的收購(gòu)成本。

阿斯利康同樣是通過(guò)巨資收購(gòu)獲得了BTK抑制劑Calquence的商業(yè)權(quán)利。2019年11月Calquence的適應(yīng)癥從較小人群的套細(xì)胞淋巴瘤擴(kuò)展到較大人群的CLL/SLL，而且是一線療法。Calquence的銷售收入在2019年有了比較好的擴(kuò)張勢(shì)頭，2020年業(yè)績(jī)預(yù)計(jì)會(huì)有更大提升。

百濟(jì)神州的澤布替尼是全球上市的第3款BTK抑制劑，由于獲得FDA批準(zhǔn)的時(shí)間尚短，具體業(yè)績(jī)未見(jiàn)百濟(jì)神州財(cái)報(bào)披露。澤布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者的兩項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)（NDA）在國(guó)內(nèi)已被NMPA納入優(yōu)先審評(píng)，正在審評(píng)過(guò)程中。

CDK4/6

CDK4/6 是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長(zhǎng)期(G1 期)向 DNA 復(fù)制期(S 期)轉(zhuǎn)變，CDK4/6 抑制劑將細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

在所有乳腺癌患者中，激素受體陽(yáng)性（HR+）、HER2陰性（HER2-）乳腺癌患者占到約75%，這類患者通常采用內(nèi)分泌療法，但治療效果受到耐藥的限制。CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)改變了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療結(jié)局，可以有效克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為患者爭(zhēng)取更長(zhǎng)的生存時(shí)間。

當(dāng)前全球共批準(zhǔn)3款CDK4/6抑制劑上市，市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)60億美元，其中輝瑞Ibrance獨(dú)占82.4%，first in class的市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯。禮來(lái)Verzenio和諾華Kisqali在2019年都有很明顯的增長(zhǎng)，目前也不相上下。

在上述3款藥物之外，全球進(jìn)展最快的CDK4/6抑制劑是恒瑞的SHR6390，目前處于III期階段。其他公司項(xiàng)目都處于II期之前階段。

JAK

JAK激酶是細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，有JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2四個(gè)成員。JAK激酶介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，如白介素(IL)類、干擾素(IFN)等，而且不同受體可激活不同亞型的JAK激酶，從而表現(xiàn)差異化的生物學(xué)功能。因此JAK抑制劑的潛在適應(yīng)癥也非常多樣。

目前，全球共有6款JAK抑制劑獲批，市場(chǎng)規(guī)模大約為55億美元，份額最大的是Incyte/諾華聯(lián)合開(kāi)發(fā)的JAK1/2抑制劑魯索替尼，主要用于治療骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥等血液疾病，2019年銷售額達(dá)到27.99億美元。

注：Incyte負(fù)責(zé)魯索替尼美國(guó)市場(chǎng)，諾華負(fù)責(zé)魯索替尼美國(guó)以外的市場(chǎng)

輝瑞的Xeljan(托法替布）是一款JAK2/3抑制劑，獲批的適應(yīng)癥集中在自身免疫疾病領(lǐng)域，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎，2019年銷售額為22.42億美元。托法替布還有斑塊狀銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎的適應(yīng)癥正在開(kāi)發(fā)。

禮來(lái)的Olumiant（巴瑞替尼）是一款JAK1/2抑制劑，當(dāng)前獲批的適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，2019年銷售額達(dá)到4.27億美元。巴瑞替尼下一個(gè)主打的適應(yīng)癥是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎，這兩個(gè)疾病領(lǐng)域可選擇藥物不多，也都存在巨大的市場(chǎng)需求。

JAK藥物市場(chǎng)在2019年新增了3個(gè)玩家，包括艾伯維的JAK1抑制劑Rinvoq（upadacitinib），用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；百時(shí)美施貴寶的JAK2/Flt3抑制劑Inrebic (fedratinib），用于治療骨髓纖維化；安斯泰來(lái)的JAK1抑制劑Smyraf （peficitinib ），用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

IL-17A

IL-17A屬于白介素 -17（Interleukin-17，IL-17）家族的一種。IL-17 在 1993 年首次被科研人員發(fā)現(xiàn)，隨后的研究發(fā)現(xiàn) IL-17在宿主防御、自身免疫性疾病發(fā)病以及腫瘤中發(fā)揮重要的作用，因此 IL-17的研究逐漸成為醫(yī)學(xué)及免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)。IL-17A在促進(jìn)銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎（AS）等疾病的自身免疫反應(yīng)中的炎癥狀態(tài)起重要作用。

全球目前有2款針對(duì)IL-17A靶點(diǎn)的藥物上市，市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到49.17億美元。諾華Cosentyx（secukinumab）于2015/1/21獲批，是全球首個(gè)上市的anti-IL-17A單抗，目前主要獲批用于治療斑塊狀銀屑病，銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎，2019年銷售額達(dá)到35.51億美元，已成是諾華當(dāng)前年銷售額最高的產(chǎn)品。禮來(lái)Taltz（ixekizumab）于2016/3/22獲批，是全球第2個(gè)上市的anti-IL-17A單抗藥物 ，當(dāng)前獲批的適應(yīng)癥Cosentyx相似，2019年銷售額為13.66億美元。

在Cosentyx和Taltz之后，進(jìn)展最快的IL-17A項(xiàng)目包括bimekizumab（UCB，III期）、remtolumab（AbbVie，II期）、vunakizumab（恒瑞，II期）等。

PARP

PARP全稱是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是細(xì)胞內(nèi)一種重要的DNA損傷修復(fù)蛋白，主要修復(fù)DNA的單鏈損傷，而B(niǎo)RCA則主要修復(fù)DNA的雙鏈損傷。對(duì)于存在BRCA1或BRCA2突變的腫瘤，因?yàn)锽RCA蛋白失活，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷修復(fù)將更加依賴于PARP。倘若使用抑制劑讓PARP的活性進(jìn)一步受到抑制，那么腫瘤細(xì)胞分裂時(shí)就會(huì)產(chǎn)生大量DNA損傷，最終導(dǎo)致它們的死亡。

全球目前共有4款PARP抑制劑獲批上市，市場(chǎng)規(guī)模大約16億美元。Lynparza（奧拉帕利）作為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PARP抑制劑，目前已經(jīng)拓展了卵巢癌（包括輸卵管癌、腹膜癌）、乳腺癌和胰腺癌3大項(xiàng)項(xiàng)適應(yīng)癥，2019年跨越10億美元重磅炸彈門(mén)檻。除此之外，奧拉帕利用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌的新適應(yīng)癥申請(qǐng)也獲得了FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格，有望在2020Q2獲批。

GSK/Tesaro的Zejula（尼拉帕利）是全球第3個(gè)上市的PARP抑制劑，因?yàn)槠漭^高生物利用度和較長(zhǎng)半衰期的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了每日給藥一次，作為卵巢癌維持療法相比Lynparza、Rubraca具有給藥依從性方面的優(yōu)勢(shì)，因此也表現(xiàn)出了不錯(cuò)的增長(zhǎng)勢(shì)頭。

目前，奧拉帕利、尼拉帕利均已在中國(guó)上市。恒瑞的氟唑帕利已經(jīng)提交上市申請(qǐng)，有望成為全球第5款上市的PARP抑制劑。PARP抑制劑以期獨(dú)特互補(bǔ)的作用機(jī)制，有望與其他藥物聯(lián)用在更多癌種上發(fā)揮更大的作用。

PCSK9

PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）是一種神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶，不但參與肝臟再生，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，還能與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，干繞LDLR的再循環(huán)，擾降低肝臟從血液中清除 LDL-C 能力，進(jìn)而導(dǎo)致高膽固醇血癥。研究表明，PCSK9水平與膽固醇、ox-LDL、甘油三酯顯著相關(guān)，是他汀類藥物之后公認(rèn)的最有效的降脂靶點(diǎn)。

全球目前共批準(zhǔn)2款PCSK9抑制劑上市，分別是安進(jìn)的Repatha（依洛尤單抗）和賽諾菲/再生元的Praluent（阿利西尤單抗），均已在中國(guó)獲批。這兩個(gè)藥物降低LDL-C的療效和心血管獲益有可靠臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，但因?yàn)樽畛醵▋r(jià)較高，市場(chǎng)接受程度不甚理想，2017年市場(chǎng)規(guī)模僅為4.9億美元。2018年安進(jìn)和賽諾菲/再生元達(dá)成協(xié)議，將其年治療費(fèi)用原來(lái)的14000美元左右降為4500~6600美元之后，這兩款藥物才逐漸開(kāi)始放量，市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到8.11億美元，2019年達(dá)到9.19億美元。

注：賽諾菲/Regeneron于2019年12月宣布調(diào)整兩家公司的抗體藥物研發(fā)合作條款。自2020年起，賽諾菲擁有Praluent在美國(guó)以外市場(chǎng)的獨(dú)家權(quán)益，再生元擁有Praluent的美國(guó)市場(chǎng)獨(dú)家權(quán)益，雙方將各自開(kāi)發(fā)和推廣。

PCSK9藥物市場(chǎng)暗流涌動(dòng)，安進(jìn)Repatha的領(lǐng)先地位并不穩(wěn)固，顛覆主要來(lái)自技術(shù)創(chuàng)新。除了小分子PCSK9藥物之外，The Medicines Company公司研發(fā)的RNA干擾療法（小干擾RNA）Inclisiran同樣針對(duì)PCSK9靶點(diǎn)，通過(guò)RNA的干擾作用降低mRNA水平并抑制PCSK9蛋白的生成，已經(jīng)在ORION-11研究中證實(shí)在降低LDL-C水平方面的不俗療效。Inclisiran可以化學(xué)合成，相比單抗藥物的生產(chǎn)成本要低，更厲害的是一年只需給藥2次，可以給高血脂患者帶來(lái)極大的便利。

Inclisiran已經(jīng)向FDA提交了上市申請(qǐng)，并獲得了優(yōu)先審評(píng)資格。國(guó)內(nèi)公司信達(dá)開(kāi)發(fā)的PCSK9單抗IBI306也已經(jīng)推進(jìn)至III期階段。

CGRP/CGRPR

降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是由37個(gè)氨基酸組成的一種神經(jīng)肽，具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，是偏頭痛藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要靶點(diǎn)。CGRP活性過(guò)高被認(rèn)為是偏頭痛和叢集性頭痛的元兇，近幾年，靶向CGRP及其受體的抑制劑（包括單抗和小分子）成為了最具價(jià)值的偏頭痛藥物研發(fā)方向。

目前，全球共有6款靶向CGRP/CGRPR的藥物獲批上市。從藥物類型和給藥途徑上區(qū)分，安進(jìn)/諾華Aimovig、Teva/輝瑞Ajovy、禮來(lái)Emgality是皮下注射的單抗藥物，靈北制藥Vyepti是靜脈注射的單抗藥物，主要是用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作，減少頭痛天數(shù)。艾爾建Ubrelvy、Biohaven公司Nurtec則是口服給藥的小分子藥物，可以快速緩解偏頭痛。

注：Amgen擁有Aimovig在美國(guó)、加拿大、日本的權(quán)利，諾華擁有Aimovig在歐洲及全球其他地區(qū)的權(quán)利。

偏頭痛患者數(shù)量眾多，市場(chǎng)空間大，CGRP/CGRPR類藥物也是偏頭痛市場(chǎng)近20年來(lái)的重大突破。最早上市的單抗類CGRP/CGRPR藥物在2年內(nèi)已經(jīng)將市場(chǎng)規(guī)模擴(kuò)大到了7億美元。雖然數(shù)字看上去不如某些靶點(diǎn)的新藥勁爆，但是考慮到單抗藥物價(jià)格較高，能有這樣的業(yè)績(jī)其實(shí)已經(jīng)反映了市場(chǎng)對(duì)于這類藥物的支付意愿。在可以用于急性救治的小分子CGRP藥物上市后，預(yù)計(jì)CGRP/CGRPR類藥物的市場(chǎng)規(guī)模還將快速擴(kuò)張。

Th2型細(xì)胞因子

2型輔助性T細(xì)胞(Th2細(xì)胞)通過(guò)分泌IL-4，IL-5，IL-6，IL-10，IL-13等細(xì)胞因子來(lái)活化B細(xì)胞，刺激B細(xì)胞增殖分化，生成IgG和IgE抗體，介導(dǎo)體液免疫。Th2型細(xì)胞因子同時(shí)還會(huì)促進(jìn)Th2細(xì)胞增殖而抑制Th1細(xì)胞增殖，維持體內(nèi)Th1/Th2平衡。在過(guò)敏性皮炎、過(guò)敏性哮喘等常見(jiàn)的I型變態(tài)反應(yīng)性疾病中，Th2細(xì)胞占據(jù)優(yōu)勢(shì)，因此針對(duì)Th2型細(xì)胞因子的拮抗劑也成為熱門(mén)的新藥開(kāi)發(fā)方向。針對(duì)上述常見(jiàn)Th2細(xì)胞因子，全球批準(zhǔn)上市的藥物不超過(guò)10個(gè)，有公司財(cái)報(bào)披露銷售數(shù)據(jù)的有5個(gè)，市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)超過(guò)60億美元。

尤其值得一提的是賽諾菲的IL-4R的拮抗劑Dupixent（dupilumab）。Dupilumab可以結(jié)合IL?4和IL-13共同的受體模塊IL?4Rα，能夠同時(shí)阻斷IL-4和IL-13。Dupixent目前獲批的適應(yīng)癥包括特應(yīng)性皮炎（12歲以上）、哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉，上市3年就取得了20.74億歐元的業(yè)績(jī)。此外dupilumab還在開(kāi)發(fā)COPD、食管炎、花生過(guò)敏的適應(yīng)證。賽諾菲對(duì)Dupixent的銷售峰值預(yù)期超過(guò)100億歐元。