新冠肺炎疫情暴發(fā)后，研究人員一直在積極探尋病毒的源頭在哪里，可能的中間宿主是什么。我們回顧歷史上大型傳染病的病毒溯源及其傳播途徑研究，或許能提供一些啟發(fā)和借鑒。

1.埃博拉病毒的中間宿主是鳥類或靈長類？

1976年，埃博拉首次在扎伊爾出現(xiàn)，此后每隔幾年就會出來危害人類。該病的平均病死率約為50%。在以往疫情中出現(xiàn)的病死率從25%到90%不等。

埃博拉出現(xiàn)后，科學(xué)家一直在追蹤埃博拉的自然（源頭）宿主和中間宿主。通過研究，現(xiàn)在能得出的比較獲認(rèn)同的結(jié)論是，大蝙蝠科果蝠是埃博拉病毒的自然宿主。埃博拉是通過密切接觸到感染動物的血液、分泌物、器官或其他體液而傳到人，如在熱帶雨林中發(fā)現(xiàn)的患病或者死亡的鳥類、黑猩猩、大猩猩、果蝠、猴子、森林羚羊和豪豬。因此，這些動物可能是埃博拉的中間宿主。

2003年1月英國珀杜大學(xué)研究人員桑德斯等人在《病毒學(xué)雜志》發(fā)表的研究結(jié)果認(rèn)為，鳥類作為埃博拉的中間宿主“嫌疑”很大。埃博拉病毒的蛋白質(zhì)外殼，在生物化學(xué)結(jié)構(gòu)上與鳥類攜帶的多種逆轉(zhuǎn)錄病毒非常類似。桑德斯據(jù)此推測，埃博拉病毒與鳥類攜帶的這些病毒也許擁有共同祖先，很可能是鳥類將該病毒傳染給了人。

而且，研究人員此前已經(jīng)知道，埃博拉病毒與鳥類攜帶的一些病毒內(nèi)部結(jié)構(gòu)類似，而桑德斯等人的新發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明，這些病毒間同樣具有外部相似性。因此，盡管鳥類是埃博拉的中間宿主還不是確鑿無疑，但鳥類作為中間宿主具有可能性。

但是，研究人員對加蓬、剛果（布）、扎伊爾、蘇丹、烏干達(dá)等地流行的埃博拉病毒進(jìn)行的調(diào)查又發(fā)現(xiàn)，埃博拉的中間宿主更有可能是靈長類動物，因為這些地方的人有吃靈長類動物的習(xí)慣，也因此而染病。

2002年8月和11月歐盟的一些研究人員在剛果（布）西北部鄰近加蓬邊境的叢林里發(fā)現(xiàn)一些大猩猩的尸體。經(jīng)取樣化驗，證實這些大猩猩感染了埃博拉病毒，并因此而死亡。此后，當(dāng)?shù)鼐用裼捎谡`食了感染埃博拉病毒的大猩猩肉而患病，同時也使得疫情擴(kuò)大和蔓延。

因此，研究人員呼吁世界衛(wèi)生組織、歐盟以及剛果（布）同加蓬政府進(jìn)一步合作，加強(qiáng)對剛果（布）流行的埃博拉病的防治，在拯救大猩猩和黑猩猩等靈長類珍稀動物的同時，防止埃博拉向人群傳播，加強(qiáng)對廣大居民的宣傳，尤其是告誡人們不要獵食猴子、大猩猩和黑猩猩等野生動物。

2003年2月13日，剛果（布）衛(wèi)生部部長阿蘭·莫卡在首都布拉柴維爾舉行的記者招待會上也證實，剛果（布）西盆地地區(qū)的凱來縣和姆博莫縣是埃博拉傳播重災(zāi)區(qū)。該地區(qū)發(fā)生疫情初期的死者生前曾食用過病死的猴、黑猩猩、大猩猩等靈長類動物的肉。這表明，是生病的靈長類動物把埃博拉病毒傳播給人。

因此，猴、黑猩猩、大猩猩等靈長類動物最有可能是埃博拉病毒的中間宿主。當(dāng)然，鳥類也有可能是中間宿主，但是還需要更多證據(jù)。

2.SARS病毒的中間宿主是果子貍和穿山甲？

2003年SARS在廣東首先發(fā)生，后來蔓延到全國。之后，經(jīng)過大量研究，研究人員得出了一個各方都比較認(rèn)同的假說，SARS病毒是從蝙蝠，再經(jīng)過一些動物，即中間宿主傳播到人身上，并引起人發(fā)病。

在SARS暴發(fā)后不久，廣東和香港的研究人員都從野生動物市場上銷售的果子貍和餐館中的果子貍身上提取到了冠狀病毒，而且，從SARS病人、經(jīng)營野生動物買賣的銷售人員、餐館中的果子貍加工人員，甚至食客身上也提取到了冠狀病毒。通過比較，果子貍身上的冠狀病毒與人身上的冠狀病毒的全基因組序列一致性達(dá)99.8%。

這個證據(jù)表明，是果子貍把冠狀病毒傳播給了人類。但是，由于當(dāng)時的研究并不深入，以為果子貍就是冠狀病毒的自然（源頭）宿主。而在后續(xù)的研究中則發(fā)現(xiàn)，穿山甲身上提取到的冠狀病毒與人身上提取的冠狀病毒同源，因而認(rèn)為穿山甲和果子貍一樣是冠狀病毒的自然宿主。

SARS疫情結(jié)束后，中國科學(xué)院武漢病毒研究所石正麗團(tuán)隊對冠狀病毒進(jìn)行了不懈的追蹤。研究團(tuán)隊于2017年在美國《科學(xué)公共圖書館·病原體》雜志上報告，在云南省一個偏遠(yuǎn)洞穴中發(fā)現(xiàn)攜帶SARS樣冠狀病毒的中華菊頭蝠種群，從它們體內(nèi)所含病毒毒株中找到人類SARS病毒的全部基因組組分，因此認(rèn)為這些毒株基因頻繁重組可能形成了人群中流行的SARS病毒。

這個發(fā)現(xiàn)表明，中華菊頭蝠才是冠狀病毒的自然宿主，而果子貍和穿山甲不過是冠狀病毒的中間宿主。另一個事實是，因為這種病毒同樣能讓果子貍生病，說明果子貍與病毒難以“和諧共存”，所以果子貍不是SARS病毒在自然界的源頭。

但是，迄今人們還是難以理解，蝙蝠身上的冠狀病毒是如何轉(zhuǎn)移到果子貍身上的。而且，針對野生和養(yǎng)殖果子貍的大范圍流行病學(xué)調(diào)查顯示，大部分地區(qū)的果子貍并沒有感染SARS病毒。也許，這是未來研究要解答的問題。

3.MERS病毒的中間宿主明確為駱駝

與2003年暴發(fā)的SARS相比，中東呼吸綜合征（MERS）冠狀病毒的中間宿主比較容易追蹤。

從2012年9月在沙特阿拉伯發(fā)現(xiàn)第一例中東呼吸綜合征患者后，到2015年，全球20多個國家報告的多數(shù)確診病例為男性，患者年齡介于24歲到94歲，平均年齡為56歲。而且大多數(shù)確診病例集中于中東國家。其他國家陸續(xù)報告的中東呼吸綜合征病人也與中東有直接或間接的關(guān)系，主要是這些患者都有在中東國家旅游、工作、經(jīng)商等經(jīng)歷。

近些年的調(diào)查表明，MERS病毒是從駱駝傳播到人的。這個結(jié)論得到多項研究結(jié)果支持，其中在一名2013年6月4日染上中東呼吸綜合征并于2013年11月5日去世的44歲沙特男子身上體現(xiàn)得最為明顯。

2014年6月，德國波恩大學(xué)的德羅斯騰教授發(fā)表了他們的研究結(jié)果。研究人員對這名沙特死亡病例的基因檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這位患者是與駱駝接觸染上MERS病毒而患病的，因為從他體內(nèi)分離出的MERS病毒與其農(nóng)場里的駱駝身上的MERS病毒存在“相同的基因序列”。這是最好的既從流行病角度（現(xiàn)場確認(rèn)與駱駝有親密接觸），又從生物學(xué)的基因序列檢測證明的MERS病毒來源的雙重證據(jù)。

具體情況是，這名患者曾直接接觸駱駝的鼻腔分泌物，而且，這匹駱駝以及另外8匹該男子畜養(yǎng)的駱駝在與患者接觸前已經(jīng)感染了MERS病毒。

但是，研究也表明，駱駝并非是MERS病毒的最終宿主或源頭宿主，一些研究已經(jīng)提出，傳播中東呼吸綜合征冠狀病毒的宿主源頭是蝙蝠。

4.多種流感的中間宿主是豬和禽類

追蹤流感病毒的源頭和中間宿主最有可能為追蹤新冠病毒中間宿主提供線索。

流感也是一種人畜共患病，有時可以引起人和禽類患病，有時還可以引起人、豬和禽類患病，因此也有禽流感、豬流感和人流感的說法。

2013年春天，H7N9禽流感在中國卷土重來，稱它為禽流感是因為最初在禽類身上發(fā)現(xiàn)，后來也傳播給人。

香港大學(xué)的管軼研究小組和汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院等團(tuán)隊合作，在追蹤H7N9病毒的來源時，發(fā)現(xiàn)了一種與其平行演變的也能感染哺乳動物的禽流感病毒H7N7。這種病毒在世界其他國家出現(xiàn)過并導(dǎo)致了人患病，但是，在中國尚未出現(xiàn)過，而且在中國發(fā)現(xiàn)的H7N7病毒與以前在世界其他國家發(fā)現(xiàn)的H7N7病毒有所不同，尤其是這兩種病毒的源頭和中間宿主既有不同，也有交叉。

2013年3月，H7N9禽流感出現(xiàn)后數(shù)周，管軼研究小組從上海周邊鳥類和家禽市場采集樣本，包括收集到雞、鴨、鵝、鴿子、鷓鴣和鵪鶉等1341只禽鳥類的咽喉和腸道拭子，以及來自鳥類市場的1006份水和糞便樣本。其中約10%的樣本測試結(jié)果為流感病毒陽性，15%為H7病毒。

研究人員對H7N9和H7N7兩種病毒基因進(jìn)行測序，并將它們與其他禽流感病毒株進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)H7N9和H7N7是H7N3及H11N9等野生歐亞水禽病毒的雜交病毒株。研究人員推測，病毒先在家鴨體內(nèi)交換了基因，然后傳播到雞，在后者體內(nèi)又與一種常見的雞病毒H9N2交換了基因，從而生成了H7N9和H7N7兩種禽流感病毒。引發(fā)2013年春天禽流感的病毒來自禽類，而且很多禽類既攜帶H7N7病毒也攜帶H7N9病毒。

研究結(jié)果表明，野生水禽（如鷓鴣和鵪鶉）是各種甲型流感病毒的天然宿主，而鴨子和雞是多種流感病毒的中間宿主，也是病毒雜交的重要平臺。

而且，2009年在北美發(fā)源的H1N1流感最初也稱為“豬流感”，說明豬既可能是H1N1流感病毒的源頭宿主，也可能是中間宿主。因此，許多致病微生物的中間宿主不只是一種動物，而是有多種動物。而且，豬型（H1N1）和禽H2N2及H3N2流感病毒能分別從豬和禽類傳給人并引起發(fā)病。

對流感病毒起源的追蹤，可以追溯到近代由H1N1病毒引起的1918年大流感，這次大流感持續(xù)了3年，最終導(dǎo)致5億人感染，約5000萬至1億人死亡，當(dāng)時全球人口才17億。從1918年到現(xiàn)在，人類經(jīng)歷的所有流感，無論是H7N7、H7N9，還是H2N2、H3N2等，都被認(rèn)為是H1N1重組變異的結(jié)果。

延伸閱讀

新冠病毒中間宿主的猜想

世界衛(wèi)生組織和學(xué)界普遍認(rèn)為，新冠病毒系自然起源，是一種動物源性病毒。蝙蝠最有可能是新冠病毒的天然（源頭）宿主。但是，現(xiàn)在不明確的是，新冠病毒有沒有中間宿主，如果有，哪些動物是中間宿主?，F(xiàn)在，列入新冠病毒中間宿主懷疑對象的動物有穿山甲、果子貍、水貂、蛇、龜類等，它們都有可能是新冠病毒的中間宿主，但是，還需要深入的研究來證實。

目前尋找新冠病毒源頭主要是利用生物學(xué)的病毒家族樹，即基因分類和變異來查找冠狀病毒的起源。蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所和中國疾控中心等機(jī)構(gòu)的研究人員分析了11例中國新冠肺炎患者體內(nèi)提取的新冠病毒的120個基因組序列，再一次發(fā)現(xiàn)，新冠病毒的源頭宿主可能是來自2013年的中國云南省中華菊頭蝠。

一項研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒與廣東分離出的穿山甲冠狀病毒棘突蛋白的RBD相似。由此，研究人員推測新冠病毒在演化過程中與穿山甲冠狀病毒株之間可能發(fā)生棘突蛋白RBD重組。因此推論，穿山甲可能是新冠病毒的中間宿主之一。

暨南大學(xué)和湖北醫(yī)藥學(xué)院的一個研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，龜類（西部錦龜、綠海龜、中華鱉）也可能是新冠病毒潛在的中間宿主，主要根據(jù)也是新冠病毒的棘突蛋白和宿主ACE2受體的組成和差異。同時，由于目前穿山甲是禁止交易的動物，而龜類沒有禁止，因此動物市場上出售龜類動物更為普遍。這表明，龜類更有可能成為現(xiàn)實中新冠病毒潛在的中間宿主。但是，這個結(jié)論也只是假說，還需要更多的研究來證實。