1月7日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》，成為依據(jù)真實(shí)世界研究（Real World Evidence，RWE）進(jìn)行藥物研發(fā)的里程碑事件。

什么是真實(shí)世界證據(jù)？

《原則》明確，真實(shí)世界證據(jù)是指通過對適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或者實(shí)用臨床試驗(yàn)等干預(yù)性研究獲得的證據(jù)。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實(shí)世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)的常見來源包括但不限于：衛(wèi)生信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS），醫(yī)保系統(tǒng)，疾病登記系統(tǒng)，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點(diǎn)聯(lián)盟，自然人群隊(duì)列和專病隊(duì)列數(shù)據(jù)庫，組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫，死亡登記數(shù)據(jù)庫，患者報告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，來自移動設(shè)備端的數(shù)據(jù)等。

如何進(jìn)行真實(shí)世界研究？

《原則》指出，真實(shí)世界研究是指針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過程（如圖1所示）。

圖1支持藥物監(jiān)管決策的真實(shí)世界研究路徑（實(shí)線所示）

真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的主要應(yīng)用范圍

真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用于支持藥物監(jiān)管決策，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價等多個環(huán)節(jié)。例如，為新產(chǎn)品批準(zhǔn)上市提供有效性或安全性的證據(jù)；為已獲批產(chǎn)品修改說明書提供證據(jù)，包括增加或修改適應(yīng)癥，改變劑量、給藥方案或給藥途徑，增加新適用人群，增加實(shí)效比較信息，增加安全性信息等；作為上市后要求的一部分支持監(jiān)管決策的證據(jù)等。

真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的主要應(yīng)用范圍有：

1.為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù)

根據(jù)不同疾病的特征、治療手段的可及性、目標(biāo)人群、治療效果和其它與臨床研究相關(guān)的因素等，可以通過真實(shí)世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊上市提供支持性證據(jù)。

2.為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)

對于已經(jīng)上市的藥物，新增適應(yīng)癥通常情況下需要RCT支持。但當(dāng)RCT不可行或非最優(yōu)的研究設(shè)計時，采用PCT或觀察性研究等生成的真實(shí)世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥可能更具可行性和合理性。

真實(shí)世界證據(jù)支持已上市藥物的說明書變更主要包括以下幾種情形：

增加或者修改適應(yīng)癥；改變劑量、給藥方案或者用藥途徑；增加新的適用人群；添加實(shí)效比較研究的結(jié)果；增加安全性信息；說明書的其它修改。

3.為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù)

基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短、試驗(yàn)對象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對藥物在真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐中的效果、安全性、使用情況，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評估，并不斷根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)做出決策調(diào)整。

4.名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)

對于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑。

5.真實(shí)世界證據(jù)用于監(jiān)管決策的其它應(yīng)用，包括指導(dǎo)臨床研究設(shè)計和精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群等。

真實(shí)世界研究的意義和價值

相對于傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）方法，在評價藥物安全性和有效性時常常會帶來時間久、成本高的代價，如業(yè)內(nèi)共識一款新藥平均研發(fā)10年、成本10億美金的說法，最近幾年，這個成本還在上升。

而真實(shí)世界研究，不僅可以利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持審評，可以部分取代目前藥物研發(fā)中的臨床試驗(yàn)，節(jié)省藥物研發(fā)成本。此外，真實(shí)世界數(shù)據(jù)有些是前瞻性的，也有一些是回顧性的，基于歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊審批，還能縮減藥品審批上市的時間，受到藥企歡迎。

RCT與RWE對比 來源：《真實(shí)世界研究指南2018版》（由吳階平醫(yī)學(xué)基金會腫瘤醫(yī)學(xué)部主委吳一龍牽頭組織相關(guān)專家撰寫）

基于此，《原則》中也列舉了兩項(xiàng)真實(shí)世界證據(jù)的研究案例：

示例1：利用真實(shí)世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥

申辦方在某藥上市后發(fā)起一項(xiàng)通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)評價其在中國女性中減少臨床骨質(zhì)疏松性骨折的有效性和安全性研究。該研究遵循真實(shí)世界研究的良好實(shí)踐，研究方案事先公開。真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源具有良好的研究人群代表性，樣本量達(dá)4萬余人，該研究的主要終點(diǎn)通過病歷審查進(jìn)行驗(yàn)證，以傾向評分匹配作為主要分析方法，同時使用逆概率加權(quán)法、高維傾向評分調(diào)整等多種方法進(jìn)行敏感性分析，并定量評估未測量到的混雜因素的影響。該真實(shí)世界研究的結(jié)果與全球RCT研究相近，并用不同數(shù)據(jù)來源、不同研究機(jī)構(gòu)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)重現(xiàn)出該結(jié)果。

示例2：利用真實(shí)世界證據(jù)支持?jǐn)U大聯(lián)合用藥

貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴(kuò)展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的支持證據(jù)。這三項(xiàng)研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。此外，相關(guān)真實(shí)世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。