一周之內(nèi)，石藥集團(tuán)兩次傳出與創(chuàng)新藥企“分手”的消息。“分手”原因雖各不相同，但可以看到的是，大型本土藥企與創(chuàng)新藥企之間進(jìn)行研發(fā)合作，面臨的困難和阻礙仍然比較多，合作共贏的醫(yī)藥生態(tài)短期在中國(guó)還比較難實(shí)現(xiàn)。但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這無(wú)疑是對(duì)于雙方都有益處的事。

2020年1月6日，創(chuàng)新藥公司神州細(xì)胞在關(guān)于科創(chuàng)板第二輪問(wèn)詢回復(fù)中披露的一起和本土傳統(tǒng)制藥企業(yè)龍頭石藥集團(tuán)的交易，迅速引發(fā)了行業(yè)關(guān)注。

具體來(lái)看，神州細(xì)胞此前曾與石藥集團(tuán)就在研產(chǎn)品SCT400達(dá)成商業(yè)化協(xié)議，按照雙方約定，石藥集團(tuán)應(yīng)該在兩個(gè)特定的時(shí)間節(jié)點(diǎn)分別向神州細(xì)胞支付1億元、2億元的開(kāi)發(fā)進(jìn)度款。但基于醫(yī)藥政策和市場(chǎng)環(huán)境近一年發(fā)生的變化，石藥集團(tuán)向神州細(xì)胞提出修改《商業(yè)化協(xié)議》的建議，而雙方后續(xù)并未就該協(xié)議修改達(dá)成一致。其中，關(guān)于已經(jīng)支付的1億元開(kāi)發(fā)進(jìn)度款的去留，成了最大的爭(zhēng)議所在。

無(wú)獨(dú)有偶，就在一周前，石藥集團(tuán)剛剛與另一家創(chuàng)新藥企君實(shí)生物終止了合作。12月30日，石藥集團(tuán)發(fā)布公告稱，為了避免與集團(tuán)另一抗PD-1單克隆抗體在研藥物的臨床研究及未來(lái)商業(yè)化可能引起的潛在沖突，經(jīng)雙方同意，公司與君實(shí)早前簽訂的有關(guān)在乳腺癌用藥研發(fā)及商業(yè)化上的合作，于2019年12月30日訂立終止協(xié)議。

石藥集團(tuán)并非是唯一一家與創(chuàng)新藥企達(dá)成合作的本土大型藥企，隨著一批本土創(chuàng)新藥企崛起并涌現(xiàn)，本土創(chuàng)新藥企與本土大型藥企強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手成為很多企業(yè)愿意嘗試的事情。但值得注意的是，這種“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手”面臨著研發(fā)進(jìn)展及后續(xù)市場(chǎng)情況不達(dá)預(yù)期、研發(fā)失敗、內(nèi)在研發(fā)利益等多方面的挑戰(zhàn)。石藥集團(tuán)兩度與創(chuàng)新藥企解約不應(yīng)該僅僅視作為是個(gè)案，“分手”原因?qū)τ谡诩拔磥?lái)想要“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手”的藥企而言，都是重要的參考。

01.華海、豪森、東陽(yáng)光…多家大型藥企入局合作

進(jìn)入到2019年，伴隨著多輪帶量采購(gòu)的推進(jìn)，仿制藥未來(lái)的市場(chǎng)預(yù)期大打折扣，與此同時(shí)，無(wú)論是新藥上市還是醫(yī)保準(zhǔn)入，都給予了創(chuàng)新藥足夠的鼓勵(lì)，做創(chuàng)新成為各家藥企不得不加快推進(jìn)的工作。

對(duì)于本土大型藥企而言，在從外并購(gòu)創(chuàng)新藥品種以及自建研發(fā)團(tuán)隊(duì)推進(jìn)創(chuàng)新藥項(xiàng)目之外，與本土創(chuàng)新藥企合作共同推進(jìn)創(chuàng)新藥的研發(fā)與市場(chǎng)化，成為分享創(chuàng)新紅利的又一種方式。尤其在2019年之后，受益于“科創(chuàng)板”及“港交所新政”，一批的創(chuàng)新藥企進(jìn)一步發(fā)展，相當(dāng)數(shù)量的本土大型藥企參與到了與創(chuàng)新藥企的合作之中。

2019年1月28日，東陽(yáng)光藥宣布與康寧杰瑞就共同開(kāi)發(fā)PD-L1—CTLA-4與對(duì)甲苯磺酸寧格替尼用于治療肝細(xì)胞癌的組合療法達(dá)成合作，共同推進(jìn)該療法在中國(guó)大陸的臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)化。

2019年5月29日，豪森藥業(yè)宣布與Viela Bio, Inc達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，在中國(guó)區(qū)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化人源化anti-CD19抗體inebilizumab治療神經(jīng)髓炎譜系障礙（NMOSD），以及其他潛在的炎癥/自身免疫和血液病。Viela Bio有資格獲得一筆前期合作費(fèi)用和超過(guò)2.2億美元的里程碑付款，外加產(chǎn)品銷售的版權(quán)稅。

2019年6月，中國(guó)生物制藥附屬公司正大天晴藥業(yè)集團(tuán)與康方生物簽訂合營(yíng)合同，以成立一家合營(yíng)公司的方式，共同開(kāi)發(fā)重組人源化抗PD-1單克隆抗體AK105項(xiàng)目并全力推動(dòng)該藥物的注冊(cè)上市及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

2019年6月25日，華海藥業(yè)下屬控股子公司上海華奧泰生物藥業(yè)股份有限公司與君實(shí)生物達(dá)成合作，共同推進(jìn)阿瓦斯汀單抗生物類似藥的后續(xù)研發(fā)、生產(chǎn)、上市及銷售合作，并就該生物類似藥與君實(shí)生物的PD-1創(chuàng)新藥特瑞普利單抗注射液聯(lián)用展開(kāi)合作。

可以看到，與本土涌現(xiàn)出的創(chuàng)新藥企合作，并不僅僅是石藥集團(tuán)一家的選擇。相較于創(chuàng)新藥企而言，本土大型藥企有著更加成熟的藥品商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)及銷售網(wǎng)絡(luò)，與此同時(shí)本土大型藥企也有更充裕的現(xiàn)金流，合作能夠一定程度能夠緩解創(chuàng)新藥企的資金壓力，與此同時(shí)借助于大型藥企的商業(yè)化能夠，創(chuàng)新藥企的相關(guān)品種也能夠獲得更好的市場(chǎng)銷售預(yù)期。

而相較于本土大型藥企而言，創(chuàng)新藥企有更加豐富的創(chuàng)新品種，以及更強(qiáng)的早期研發(fā)能力及人才儲(chǔ)備，大型藥企與創(chuàng)新藥企合作能夠更快推進(jìn)自身向創(chuàng)新藥方向的轉(zhuǎn)型。尤其值得注意的是，各種不同創(chuàng)新藥進(jìn)行聯(lián)用成為臨床研發(fā)的新策略，各自品種的聯(lián)用也成為大型藥企與創(chuàng)新藥企之間實(shí)現(xiàn)合作的重要契機(jī)。

但從石藥集團(tuán)短期內(nèi)連續(xù)與兩家創(chuàng)新藥企“分手”，可以看到，本土大型藥企與創(chuàng)新藥企之間建立合作關(guān)系，仍然面臨多重的困難考驗(yàn)。

02.利益沖突、研發(fā)失敗…多重因素阻礙合作

自身的研發(fā)利益沖突，是阻礙本土大型藥企與創(chuàng)新藥企合作的關(guān)鍵因素。以PD-1為例，恒瑞、麗珠單抗都選擇自研的方式推進(jìn)相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)展，而正大天晴則選擇與康方生物成立合資公司的方式進(jìn)入到相關(guān)領(lǐng)域。石藥集團(tuán)與君實(shí)生物的“分手”，正是在PD-1合作上出現(xiàn)了研發(fā)利益沖突。

2018年7月10日，石藥集團(tuán)披露了與君實(shí)生物訂立合作的協(xié)議，內(nèi)容有關(guān)由君實(shí)生物獨(dú)家提供PD-1單克隆抗體(JS001)與石藥集團(tuán)旗下注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)用共同用于治療乳腺癌的聯(lián)合用藥之臨床開(kāi)發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化。

根據(jù)早前協(xié)議，石藥集團(tuán)同意就五項(xiàng)里程碑事件分別向君實(shí)支付人民幣3000萬(wàn)元的里程碑款項(xiàng)，而截至石藥集團(tuán)與君實(shí)生物接觸合作，石藥集團(tuán)僅向君實(shí)生物支付了一項(xiàng)3000萬(wàn)元的里程碑款項(xiàng)。

根據(jù)終止協(xié)議，訂約雙方同意，任何一方不得向另一方就已向君實(shí)支付的人民幣3000萬(wàn)元里程碑款項(xiàng)及君實(shí)已向石藥支付的人民幣368萬(wàn)元臨床研究費(fèi)用提出任何申索。石藥集團(tuán)亦無(wú)責(zé)任向君實(shí)支付任何進(jìn)一步里程碑款項(xiàng)。

而根據(jù)石藥集團(tuán)2019年12月30日發(fā)布的公告，石藥集團(tuán)之所以與君實(shí)生物解除PD-1與紫杉醇蛋白聯(lián)合用藥研發(fā)及商業(yè)化上的合作，其原因是為了避免與集團(tuán)另一PD-1創(chuàng)新藥項(xiàng)目的臨床研究及未來(lái)商業(yè)化可能引起的潛在沖突。至少在PD-1這個(gè)領(lǐng)域，相比于對(duì)于展開(kāi)聯(lián)用合作，石藥集團(tuán)更傾向于自主展開(kāi)自有的PD-1項(xiàng)目。

而石藥集團(tuán)與神州細(xì)胞的“分手”，則可能是合作期間出現(xiàn)了新的變化，使得石藥集團(tuán)寧可選擇不繼續(xù)推進(jìn)合作。2018年9月份，石藥集團(tuán)與神州細(xì)胞就CD20單抗藥物利珀妥單抗達(dá)成研發(fā)及商業(yè)化合作。2019年12月16日，神州細(xì)胞的利珀妥單抗創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理。

根據(jù)雙方此前的約定，在利珀妥單抗創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理后30天內(nèi)，石藥集團(tuán)應(yīng)該分別向神州細(xì)胞支付1億元、2億元的開(kāi)發(fā)進(jìn)度款，但一直沒(méi)有支付。而神州細(xì)胞在其回復(fù)中稱，基于醫(yī)藥政策和市場(chǎng)環(huán)境近一年發(fā)生的變化，石藥集團(tuán)向神州細(xì)胞提出修改《商業(yè)化協(xié)議》的建議，但雙方后續(xù)未能就該協(xié)議修改達(dá)成一致。

而之后，石藥集團(tuán)還試圖追回此前已經(jīng)支付給神州細(xì)胞的1億元里程碑付款。根據(jù)神州細(xì)胞發(fā)布的科創(chuàng)板上市回復(fù)函，公司已收到一份河北決策律師事務(wù)所出具的《律師函》（落款蓋章日期為2019年12月24日），聲稱石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司（以下簡(jiǎn)稱“石藥歐意”）與神州細(xì)胞不存在合同關(guān)系，要求神州細(xì)胞返還石藥歐意已支付的人民幣1億元。

停止合作可以視作為及時(shí)“止損”，大型本土藥企與創(chuàng)新藥企合作研發(fā)創(chuàng)新藥更會(huì)面臨失敗的局面。2018年8月10日，恒瑞醫(yī)藥便發(fā)布公告稱，與tesaro協(xié)商一致，決定終止有關(guān)專利藥 Rolapitant 的相關(guān)合作并簽署了終止協(xié)議。原合作協(xié)議于 2015 年 7 月 29 日由恒瑞與 Tesaro 達(dá)成，引進(jìn) Tesaro 用于腫瘤輔助治療的止吐專利藥 Rolapitant，恒瑞被授權(quán)負(fù)責(zé)該藥在中國(guó)的臨床開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和市場(chǎng)銷售。并根據(jù)原合作協(xié)議約定，恒瑞醫(yī)藥向 Tesaro 公司支付首付款及其他相關(guān)費(fèi)用共約 162 萬(wàn)美元。

根據(jù)IQVIA一份報(bào)告的發(fā)現(xiàn)，新興生物醫(yī)藥公司擁有2018年獲批創(chuàng)新藥中近三分之二藥物的專利。在歐美成熟醫(yī)藥市場(chǎng)，大型制藥企業(yè)通過(guò)并購(gòu)創(chuàng)新藥資產(chǎn)或者與創(chuàng)新藥企達(dá)成戰(zhàn)略合作，已經(jīng)成為維持自身創(chuàng)新力的常規(guī)動(dòng)作。

相比于歐美成熟醫(yī)藥市場(chǎng)，中國(guó)還未能形成本土大型藥企與創(chuàng)新藥企積極合作，共同推進(jìn)創(chuàng)新藥研發(fā)及商業(yè)化的良心生態(tài)。本土大型藥企與新興生物藥創(chuàng)新企業(yè)更多還是在同一個(gè)賽道上共同競(jìng)爭(zhēng)。

但本土大型藥企在資金及商業(yè)化銷售上有自身長(zhǎng)期積累的優(yōu)勢(shì)，而新興生物藥創(chuàng)新企業(yè)則在創(chuàng)新研發(fā)上獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。隨著生物創(chuàng)新藥企不斷涌現(xiàn)，以及帶量采購(gòu)等一系列政策使得傳統(tǒng)醫(yī)藥的商業(yè)邏輯難以持續(xù)，越來(lái)越多的本土大型藥企與生物制藥企業(yè)會(huì)看到合作所帶來(lái)的比較優(yōu)勢(shì)，從而克服種種困難，達(dá)到更多有意義的合作。

原標(biāo)題：石藥集團(tuán)兩度與創(chuàng)新藥企“分手”，本土大型藥企難與創(chuàng)新藥企長(zhǎng)久合作？癥結(jié)在哪？