Corrie Painter女士是一位妻子、母親，2010年她即將在麻省大學醫(yī)學院獲得博士學位的時候，發(fā)現(xiàn)乳房里有一個腫塊?？此坪唵蔚哪[塊卻讓醫(yī)生們花了幾個月的時間，進行了好幾次組織活檢。最終獲得的消息卻將讓她的生活天翻地覆，她患上了3級血管肉瘤（angiosarcoma）。這是一種絕癥！大多數(shù)患者活不過5年。而且，在美國每年只有幾百個患者被診斷出患有這種疾病，還沒有醫(yī)藥公司有興趣開發(fā)針對它的療法。

“那我該做些什么？”

▲Corrie Painter博士（圖片來源：Count Me In官網）

這個問題不但是Painter女士腦海中浮現(xiàn)的問題，也是世界上眾多罕見病患者在確診時面對的問題。對于罕見病患者來說，確診不是與疾病斗爭的結束，而是開始。世界上7000多種罕見病中，超過90%沒有具有針對性的療法。這意味著大多數(shù)罕見病患者在確診時就陷入了“無藥可醫(yī)“的困境。

對于世界各地的罕見病患者和他們的家人來說，自己動手，開發(fā)治療疾病的創(chuàng)新療法，正在成為與疾病斗爭的新模式。他們不但是為提高罕見病關注度而搖旗吶喊的倡導者，還是積極推動疾病科學研究的”患者科學家“（patient scientist）。今天藥明康德內容團隊根據Nature Biotechnology上發(fā)表的一篇文章，與讀者分享他們的故事。他們不但成功推動了罕見病研究的突破性進展，更重要的是，為其它罕見病患者勾畫出了如何與疾病作斗爭的藍圖。

罕見病基金會的標桿

去年10月，世界上的囊性纖維化（Cystic Fibrosis，CF）患者獲得了振奮人心的消息。美國FDA只用了不到3個月就批準Vertex Pharmaceuticals公司開發(fā)的創(chuàng)新療法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）上市，這款療法能夠治療90%的CF患者。這一重大突破也入選《科學》雜志2019年“年度突破”名單。

而這項重大突破的誕生，離不開于1955年成立的囊性纖維化基金會（CF Foundation）的努力。囊性纖維化基金會是世界上尋找治愈這一疾病療法的先驅。幾乎所有治療CF的獲批療法都得到過CF基金會的支持。這家最初由一群患者家屬建立的非盈利機構不但為開發(fā)創(chuàng)新療法募集資金，而且構建組織結構來滿足患者的各種需求。在2000年，該組織與著名科學家錢永健博士聯(lián)合創(chuàng)建的Aurora Biosicences公司（在2001年被Vertex公司收購）達成合作，投資3000萬美元支持該公司開發(fā)治療CF的創(chuàng)新療法。這一合作開創(chuàng)了公益創(chuàng)投（Venture Philanthropy）的罕見病藥物開發(fā)新模式。

如今，CF基金會支持的研發(fā)機構包括超過90所學術研究中心，37個醫(yī)藥公司，超過50項治療CF的臨床試驗正在進行中，11款治療CF的新藥已經獲批。在CF基金會成立時，CF患者的平均壽命只有10歲，而現(xiàn)在，很多患者能夠活過30歲，40歲，甚至更長時間。

借鑒CF基金會的成功經驗，組建基金會，募集資金，資助疾病的基礎科學研究和新藥開發(fā)的策略正在被多個罕見病組織復制。不過很顯然，并不是每個罕見病患者都會選擇建立基金會的模式來促進創(chuàng)新療法的開發(fā)。本文開頭提到的Painter博士的選擇是，搭建患者和研究人員之間合作的橋梁。

讓患者成為科學研究的合作伙伴

基因組學，生物信息科學，機器學習和數(shù)據分析技術的發(fā)展為罕見病的研究提供了眾多有力的工具，然而限制很多罕見病研究的重要瓶頸之一是患者的數(shù)目太少了。因為患者稀少，研究人員能夠獲得的樣本少，關于疾病的描述少，這些缺失都為探明疾病背后的致病機理設下了重重挑戰(zhàn)。

Count me in是由Broad研究所（The Broad Institute of MIT and Harvard），Emerson Collective，丹娜·法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）和拜登癌癥倡議（Biden Cancer Initiative）共同創(chuàng)建的非盈利機構。它的宗旨是幫助癌癥患者（包括罕見癌癥患者）分享自己的病情和樣本，成為多種癌癥類型研究的合作伙伴。

Painter博士現(xiàn)在是Count Me In機構的副主任，她的團隊幫助收集轉移性乳腺癌、血管肉瘤、轉移性前列腺癌、胃癌等癌癥類型的患者信息和樣本，并且根據這些信息構建數(shù)據庫。血管肉瘤項目的數(shù)據庫中已經收集了超過450名患者的數(shù)據。2018年9月，這一項目首次公開發(fā)布了來自36名患者的48個樣本的數(shù)據。這些數(shù)據包括基因組數(shù)據，患者報告數(shù)據，病例數(shù)據和病理學報告數(shù)據。基于這些數(shù)據的科學研究已經開始開花結果。2019年的一項基因組學研究表明，狗和人類的血管肉瘤共享相同的基因和信號通路，這為開發(fā)血管肉瘤的大型動物模型奠定了基礎。對于患者人數(shù)稀少的罕見病來說，擁有可靠的動物模型對于新藥開發(fā)至關重要。

▲患者加入Count Me In研究項目的步驟（圖片來源：Count Me In官網）

從某種角度來說，Painter博士是幸運的，她接受過腫瘤學的科學教育，師從Broad研究所總裁，著名科學家Eric Lander博士。對于沒有接受過科學教育的患者和他們的家人來說，他們又能夠做些什么？Tracy Dixon-Salazar博士的道路或許能夠給他們一些啟示。

從只上過中學到發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新療法

25年前，Tracy Dixon-Salazar女士的女兒Savannah開始出現(xiàn)無法控制的癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作在她只有兩歲時就開始出現(xiàn)，到4歲時，她的癲癇發(fā)作可以持續(xù)1個小時，放松肌肉的藥物有時都無法延緩發(fā)作頻率，導致她頻繁出入急救室。

Tracy需要答案，但是除了得知女兒患上稱為Lennox-Gastaut綜合征（LGS）的嚴重癲癇以外，她沒有從醫(yī)生那里獲得更多解決辦法。沮喪之余，只上過中學的Tracy決定自己開始對LGS的研究，她開始閱讀科學文獻，并且進修生物學課程。然后，她重新回到學校，花了12年的時間完成了大學學業(yè)并且成為一名博士生，主攻癲癇和其它神經疾病。

“我從來沒想過我能夠幫助到Savannah，”Tracy說：“但是，我立志要幫助其它像Savannah一樣的孩子。不應該再有其它的父母需要經受我曾經受過的痛苦！”

獲得博士學位后，Tracy在加州大學圣地亞哥分校（UCSD）的Joseph Gleeson教授實驗室做博士后。這時，基因組測序技術日漸成熟，Gleeson教授鼓勵Tracy對Savannah的外顯子組進行測序，這是基因組中編碼蛋白的部分。Tracy想要從海量的數(shù)據中找出導致Savannah癥狀的基因突變。

▲Tracy、Savannah、和Gleeson教授（圖片來源：參考資料[7]）

功夫不負有心人，在對數(shù)據進行了10個月的分析之后，Tracy發(fā)現(xiàn)Savannah編碼鈣離子通道的基因出現(xiàn)了一系列突變。幸運的是，已經有一種阻斷鈣離子通道的藥物verapamil獲批上市，用于治療心臟疾病。醫(yī)生迅速給Savannah開了這種藥，可喜的是，它能夠將Savannah的癲癇發(fā)作降低95%！現(xiàn)在，Tracy是LGS基金會的研究和策略主任。她針對女兒疾病的研究成果也在Science Translational Medicine上發(fā)表。

結語

促進罕見病療法的開發(fā)并不容易，然而罕見病患者和他們的家人已經走過許多不同的路，他們留下的啟示給后來人立下了指明方向的路標：

接受科學培訓，豐富疾病知識：接受過科學培訓的患者與沒有接受過科學培訓的患者相比，更容易發(fā)現(xiàn)目前關于罕見病知識方面的缺失，也更有可能發(fā)現(xiàn)已有數(shù)據與罕見病的關聯(lián)。他們還更可能召集到醫(yī)學界的專家們來研究這些疾病。雖然不知道能夠活多久，上面提到的Painter博士在確診患有血管肉瘤之后還是回到學校完成博士學業(yè)。原因之一是這讓她有更多機會能夠與行業(yè)中的其它科學家交流。

了解最新的醫(yī)療技術發(fā)展，它們可能帶來治療罕見病的創(chuàng)新療法：基因組測序技術的發(fā)展無疑是變革治療Savannah癲癇的關鍵因素。藥明康德曾經報道過一位名叫米拉的罕見病患者，研究人員為她設計了一款只對她一個人有效的創(chuàng)新療法。這一療法之所以能夠成功，得益于反義寡核苷酸（ASO）這一創(chuàng)新技術的誕生。

抓住一切達成合作的機會：對于很多“患者科學家”來說，在追逐療法分秒必爭的路途中，建立合作是成功的關鍵。藥明康德報道過道格·林賽先生的故事，這位因病退學的大學生臥床11年，最終發(fā)明了治愈自身疾病的療法。他說，自己能夠成功的關鍵之一是具有找到醫(yī)學界合作伙伴的能力。

2020年已經來了，在新的一年、新的十年的起點，我們期待前人的成功，能夠為罕見病患者點燃希望之火。

參考資料：

[1] Branca, (2019). Their lives in their hands. Nature Biotechnology, https://doi.org/10.1038/s41587-019-0303-z

[2] Dr. Corrie Painter…on the Couch. Retrieved November 5, 2019, from https://www.thecancercouch.com/dr-corrie-painter.html

[3] Cystic Fibrosis Foundation. Retrieved November 5, 2019, from https://www.cff.org/

[4] CF Foundation Venture Philanthropy Model. Retrieved November 6, 2019, from https://www.cff.org/About-Us/About-the-Cystic-Fibrosis-Foundation/CF-Foundation-Venture-Philanthropy-Model/

[5] How many rare diseases are there? Retrieved November 6, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00180-y

[6] Aurora Biosciences. Retrieved January 2, 2020, from https://en.wikipedia.org/wiki/Aurora_Biosciences

[7] Saving Savannah. Retrieved January 3, 2020, from https://www.rchsd.org/about-us/patient-stories/stories-2015/saving-savannah/