文 | 風(fēng)丘

12月24日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《預(yù)防用疫苗臨床可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，將進(jìn)一步規(guī)范和提高疫苗臨床研發(fā)水平、加強(qiáng)疫苗質(zhì)量安全監(jiān)管。

指導(dǎo)原則共包括“前言”、“臨床試驗(yàn)前的考慮”、“臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮”、“臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮”、“數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量保證”、“臨床試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)”共計(jì)6個(gè)部分。指導(dǎo)原則簡(jiǎn)要介紹了開(kāi)展臨床可比性研究前，在疫苗臨床研發(fā)立題、藥學(xué)和非臨床研發(fā)方面的考慮；并詳細(xì)闡述了臨床可比性研究中對(duì)照疫苗的選擇、研究疫苗管理及免疫原性替代指標(biāo)的具體要求，重申了安全性評(píng)價(jià)的考慮和疫苗臨床可比性研究中統(tǒng)計(jì)處理應(yīng)遵循的一般原則等問(wèn)題。

2019年8月26日，新修訂《中華人民共和國(guó)藥品管理法》表決通過(guò)，并于12月1日正式施行。同日開(kāi)始執(zhí)行的還有6月29日人大常委會(huì)表決通過(guò)的《疫苗管理法》。本次指導(dǎo)原則的出臺(tái)，正是根據(jù)兩部新出臺(tái)的法律進(jìn)行的規(guī)定和調(diào)整。另外還有正在進(jìn)行征求意見(jiàn)的《藥品注冊(cè)管理辦法》，也是本次指導(dǎo)意見(jiàn)的參考基礎(chǔ)之一。

2005年，CFDA曾印發(fā)包括《預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《結(jié)合疫苗質(zhì)量控制和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等6項(xiàng)關(guān)于疫苗的技術(shù)指導(dǎo)原則。

非創(chuàng)新性疫苗是指已有同類(lèi)疫苗在中國(guó)境內(nèi)上市，其在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已上市同類(lèi)疫苗具有可比性的疫苗。適用于采用免疫原性替代終點(diǎn)進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)的非創(chuàng)新性疫苗。

目前我國(guó)疫苗產(chǎn)業(yè)與發(fā)達(dá)國(guó)家相比尚有差距，普通疫苗的產(chǎn)能過(guò)剩；疫苗生產(chǎn)存在同質(zhì)化；創(chuàng)新型疫苗仍然比較缺乏。加之臨床研發(fā)質(zhì)量和水平參差不齊，給疫苗的有效性和安全性評(píng)價(jià)帶來(lái)了諸多挑戰(zhàn)。

隨著經(jīng)濟(jì)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，預(yù)防用疫苗類(lèi)產(chǎn)品的申報(bào)量逐年增多，包括非創(chuàng)新性疫苗的研發(fā)也在不斷增加。加強(qiáng)疫苗質(zhì)量安全監(jiān)管工作的要求，明確和統(tǒng)一臨床技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，保證同類(lèi)疫苗注冊(cè)上市時(shí)具有相似的安全性和有效性，至關(guān)重要。目前我國(guó)可以生產(chǎn)64個(gè)疫苗，預(yù)防35種疾病。

本次《指導(dǎo)原則》指出，對(duì)于臨床前研究，通常應(yīng)首先進(jìn)行候選疫苗(或稱(chēng)試驗(yàn)疫苗)與已上市同類(lèi)疫苗(或稱(chēng)對(duì)照疫苗)在藥學(xué)和非臨床方面的比對(duì)研究，其比較數(shù)據(jù)結(jié)合臨床試驗(yàn)結(jié)果用于評(píng)價(jià)兩種疫苗的可比性。對(duì)于臨床研究，疫苗臨床可比性研究通常采用非劣效性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，疫苗的臨床批(次)間一致性評(píng)價(jià)則采用等效性檢驗(yàn)。指導(dǎo)原則將推動(dòng)創(chuàng)新型疫苗公司的發(fā)展。

在監(jiān)管方面，我國(guó)也將加快藥品信息化追溯系統(tǒng)建設(shè)，2019年12月底前編制統(tǒng)一的信息化追溯標(biāo)準(zhǔn)。明年底前疫苗及國(guó)家集中采購(gòu)藥品將“一物一碼” 。

具體內(nèi)容如下：

預(yù)防用疫苗臨床可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

一、前言

為進(jìn)一步規(guī)范預(yù)防用疫苗（以下簡(jiǎn)稱(chēng)疫苗）臨床試驗(yàn)和提高臨床研發(fā)水平，保證同類(lèi)疫苗注冊(cè)上市時(shí)具有相似的安全有效性，指導(dǎo)非創(chuàng)新性疫苗的臨床研發(fā)和評(píng)價(jià)，特制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則所述非創(chuàng)新性疫苗是指已有同類(lèi)疫苗在中國(guó)境內(nèi)上市，其在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已上市同類(lèi)疫苗具有可比性的疫苗。本指導(dǎo)原則適用于采用免疫原性替代終點(diǎn)進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)的非創(chuàng)新性疫苗。對(duì)涉及處方和生產(chǎn)工藝等變更的疫苗，如需要通過(guò)臨床可比性研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)其變更可行性的，也可參考本指導(dǎo)原則。

疫苗臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格遵守《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》，執(zhí)行《藥品注冊(cè)管理辦法》的相關(guān)規(guī)定，按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則》、《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)的不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求進(jìn)行。

本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著研究和認(rèn)識(shí)的深入將不斷修訂和完善。

二、臨床試驗(yàn)前的考慮

對(duì)于非創(chuàng)新性疫苗，在研發(fā)立項(xiàng)時(shí)應(yīng)充分評(píng)估已上市同類(lèi)疫苗臨床使用的有效性和安全性。

通常應(yīng)首先進(jìn)行候選疫苗（或稱(chēng)試驗(yàn)疫苗）與已上市同類(lèi)疫苗（或稱(chēng)對(duì)照疫苗）在藥學(xué)和非臨床方面的比對(duì)研究，其比較數(shù)據(jù)結(jié)合臨床試驗(yàn)結(jié)果用于評(píng)價(jià)兩種疫苗的可比性。

上市疫苗關(guān)鍵質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的可接受限度（如抗原含量/效價(jià)、病毒滴度、產(chǎn)品及工藝相關(guān)雜質(zhì)等），不僅須根據(jù)生產(chǎn)工藝能力、穩(wěn)定性研究等藥學(xué)研究數(shù)據(jù)確定，還需結(jié)合非臨床研究批次和結(jié)果、注冊(cè)臨床試驗(yàn)批次的核定結(jié)果及臨床試驗(yàn)安全有效性結(jié)果分析論證其合理性。因此，應(yīng)在充分考慮生產(chǎn)規(guī)模的預(yù)期放大、生產(chǎn)工藝地址變更、生產(chǎn)參數(shù)調(diào)整及產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變異度、產(chǎn)品貨架期降解等因素基礎(chǔ)上，選取在上述因素方面可代表上市生產(chǎn)的試驗(yàn)疫苗進(jìn)入注冊(cè)臨床試驗(yàn)。建議采用商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的疫苗用于申請(qǐng)上市許可的關(guān)鍵性注冊(cè)臨床試驗(yàn)（含加強(qiáng)免疫）。

三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮

對(duì)于非創(chuàng)新性疫苗，臨床試驗(yàn)的主要目的是評(píng)價(jià)該疫苗與對(duì)照疫苗在安全有效性方面的可比性。臨床可比性研究方案的設(shè)計(jì)在符合倫理和科學(xué)要求的同時(shí)，還要考慮近期疾病流行病學(xué)特征（傳播途徑、發(fā)病率等）、已上市同類(lèi)疫苗的應(yīng)用對(duì)所預(yù)防疾病流行病學(xué)特征的影響，疫苗應(yīng)用的覆蓋率以及人群免疫水平等。

當(dāng)不同人群的免疫程序、免疫原性特征、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等存在差異時(shí)，應(yīng)單獨(dú)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，分別評(píng)價(jià)安全有效性。

（一）隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

1. 對(duì)照疫苗的選擇

對(duì)照疫苗是指已獲得批準(zhǔn)在境內(nèi)上市，擬在臨床試驗(yàn)中作為參比對(duì)照的疫苗。選擇對(duì)照疫苗須考慮其具有充分的安全有效性數(shù)據(jù)，并已在臨床廣泛應(yīng)用。一般應(yīng)選擇原研產(chǎn)品作為對(duì)照疫苗。選擇非原研產(chǎn)品時(shí)應(yīng)提供充分、合理的依據(jù)。

原則上，試驗(yàn)疫苗研發(fā)過(guò)程的各階段應(yīng)使用相同的對(duì)照疫苗（包括藥學(xué)和非臨床研究），以保證研究結(jié)果分析的嚴(yán)謹(jǐn)性。對(duì)照疫苗應(yīng)符合國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)要求，通常應(yīng)具有中國(guó)的批簽發(fā)檢驗(yàn)報(bào)告等必要的證明性文件，且抗原含量/效價(jià)數(shù)值確定。還需考慮試驗(yàn)疫苗與對(duì)照疫苗在目標(biāo)接種人群、免疫程序、接種途徑/方式等方面的一致性，綜合分析兩者在種子批（菌毒種、基因型和血清型）、細(xì)胞基質(zhì)、劑型、試驗(yàn)前抗原/效價(jià)檢測(cè)結(jié)果等方面的差異對(duì)臨床數(shù)據(jù)的影響。

鼓勵(lì)采用循證醫(yī)學(xué)的方法對(duì)擬選用對(duì)照疫苗的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)、客觀的分析并作為制定臨床試驗(yàn)方案的依據(jù)。

對(duì)涉及處方和生產(chǎn)工藝等變更的已上市疫苗，如需開(kāi)展臨床試驗(yàn),對(duì)照疫苗應(yīng)考慮選擇變更前的疫苗，進(jìn)行變更前后疫苗的比較研究。

2. 研究疫苗的管理和質(zhì)量控制

按法規(guī)要求提供的臨床試驗(yàn)用樣品（即：研究疫苗，包括試驗(yàn)疫苗和對(duì)照疫苗）應(yīng)編碼清晰、易于辨識(shí)，并具備法定的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具的復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告或批簽發(fā)報(bào)告，疫苗的名稱(chēng)、批號(hào)、規(guī)格、制備或生產(chǎn)日期等應(yīng)與報(bào)告一致。建立研究疫苗合規(guī)性管理制度，涵蓋疫苗的接收、保管、配制、回收、退還/銷(xiāo)毀、疫苗冷鏈管理以及冷鏈中斷的疫苗處置等各環(huán)節(jié)，詳細(xì)記錄并體現(xiàn)有效和可追溯的質(zhì)量控制措施。設(shè)盲試驗(yàn)應(yīng)全程維持盲態(tài)管理。

建議對(duì)注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)所使用的試驗(yàn)疫苗和對(duì)照疫苗同步進(jìn)行抗原含量/效價(jià)的復(fù)測(cè)檢驗(yàn)。試驗(yàn)疫苗和對(duì)照疫苗的有效期應(yīng)盡可能保持可比。試驗(yàn)疫苗的抗原含量/效價(jià)測(cè)定結(jié)果可以為制定其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢定項(xiàng)目的安全性上限和有效性下限提供參考以及積累技術(shù)數(shù)據(jù)。

3. 免疫原性替代終點(diǎn)

對(duì)于大多數(shù)免疫原性與臨床保護(hù)效力相關(guān)性明確的疫苗，可采用免疫原性作為有效性評(píng)價(jià)替代終點(diǎn)，借助可靠的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法并確定合理的臨床有效性判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行可比性判斷。在缺少可靠的免疫原性替代終點(diǎn)時(shí)，通常應(yīng)進(jìn)行臨床保護(hù)效力試驗(yàn)，無(wú)法提供保護(hù)效力試驗(yàn)時(shí)應(yīng)闡明理由，并提供支持注冊(cè)的其他證據(jù)。

當(dāng)免疫原性評(píng)價(jià)指標(biāo)作為主要的有效性判定終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)合理選擇有代表性的受試人群，并盡可能與臨床應(yīng)用的目標(biāo)人群保持一致。有效樣本量應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮脱芯吭O(shè)計(jì)確定，同時(shí)應(yīng)考慮免疫原性檢測(cè)方法的差異性和受試人群免疫反應(yīng)的變異程度。

免疫原性替代終點(diǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)考慮受試人群的基線(xiàn)情況，如人口學(xué)特征、流行病學(xué)本底（易感和非易感人群）等。為準(zhǔn)確評(píng)價(jià)疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答水平，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)基于試驗(yàn)疫苗的特征，充分考慮疫苗所針對(duì)病原在本地區(qū)人群中的感染狀況，原則上應(yīng)選擇易感者作為研究對(duì)象，并作為主要評(píng)價(jià)人群；評(píng)估擬定臨床研究現(xiàn)場(chǎng)的易感者比例，以期獲得符合相關(guān)技術(shù)要求的可評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。

免疫原性評(píng)價(jià)還應(yīng)在全面分析對(duì)照疫苗免疫應(yīng)答動(dòng)態(tài)規(guī)律的基礎(chǔ)上，選擇能較好反映該類(lèi)疫苗免疫原性特征的時(shí)點(diǎn)采集生物樣本，免疫程序和樣本采集時(shí)間應(yīng)與對(duì)照疫苗一致，全面反映試驗(yàn)疫苗免疫成功率和免疫持久性（或免疫記憶反應(yīng)）。若有明確的長(zhǎng)期保護(hù)性替代終點(diǎn)和應(yīng)答水平，原則上應(yīng)以此作為主要終點(diǎn)和判定標(biāo)準(zhǔn)。

以體液免疫為主的疫苗，其免疫原性替代終點(diǎn)通常采用接種后免疫應(yīng)答率（包括抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率等）和抗體幾何平均滴度（GMT）/幾何平均濃度（GMC）及其增長(zhǎng)倍數(shù)。鑒于免疫學(xué)理論及檢測(cè)方法的進(jìn)展迅速，鼓勵(lì)同時(shí)開(kāi)展細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)的探索，更全面地反映疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。

4. 安全性

臨床試驗(yàn)方案中，應(yīng)參照國(guó)家局發(fā)布的相應(yīng)指導(dǎo)原則制定統(tǒng)一的安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與方法,主動(dòng)監(jiān)測(cè)和隨訪(fǎng)疫苗的安全性。原則上安全性監(jiān)測(cè)應(yīng)持續(xù)到最后一次疫苗接種后至少6個(gè)月，必要時(shí)可在整個(gè)研究人群或研究亞組中進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。

試驗(yàn)方案中應(yīng)事先確定疫苗接種后的安全性監(jiān)測(cè)時(shí)間、隨訪(fǎng)點(diǎn)和期限?；谝呙绲奶攸c(diǎn)和類(lèi)型確定監(jiān)測(cè)時(shí)間，接種滅活和重組疫苗主動(dòng)監(jiān)測(cè)期通常不少于7天，減毒活疫苗不少于14天；主動(dòng)和被動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)合收集30天（必要時(shí)更長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)點(diǎn)）的安全性數(shù)據(jù)。

安全性觀察內(nèi)容應(yīng)至少包含已上市同類(lèi)疫苗臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)、臨床應(yīng)用或文獻(xiàn)中報(bào)告的常見(jiàn)不良反應(yīng)、預(yù)期偶見(jiàn)和非預(yù)期不良反應(yīng)。安全性分析內(nèi)容一般包括總體不良事件、總體不良反應(yīng)、局部/全身（接種部位/非接種部位）不良反應(yīng)、其它不良事件（與疫苗無(wú)關(guān)的不良事件）、單個(gè)癥狀（體征、疾病、臨床指標(biāo)等）、嚴(yán)重不良事件等；部分疫苗還需關(guān)注特定的不良事件、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）等。分析指標(biāo)一般包括發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。必要時(shí)還應(yīng)按照發(fā)生時(shí)間、接種劑次、亞組人群（如特定年齡段）進(jìn)行單獨(dú)分析。

可參考國(guó)內(nèi)外同類(lèi)疫苗安全性相關(guān)研究數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)或報(bào)告，密切監(jiān)測(cè)和報(bào)告研究疫苗發(fā)生的SUSAR和潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)；如已有重大安全性風(fēng)險(xiǎn)警示或報(bào)告，應(yīng)制定風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃和采取必要措施，以保護(hù)受試者安全。應(yīng)按照相關(guān)要求定期匯總和分析臨床試驗(yàn)中安全性監(jiān)測(cè)資料。

（二）批（次）間一致性臨床研究

批（次）間一致性臨床研究，即采用商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品，通過(guò)人體接種后的免疫原性指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)疫苗連續(xù)批次的質(zhì)量穩(wěn)定及工藝可重復(fù)性，保證注冊(cè)上市的疫苗質(zhì)量可控。

通常情況下，應(yīng)首先使用足夠批次的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的試驗(yàn)疫苗，針對(duì)批次間生產(chǎn)工藝的一致性和質(zhì)量穩(wěn)定性，與臨床試驗(yàn)用批次疫苗進(jìn)行充分的藥學(xué)比對(duì)研究。

對(duì)于生產(chǎn)工藝變異度高、或擬上市生產(chǎn)產(chǎn)品與臨床樣品存在一定程度質(zhì)量差異的試驗(yàn)疫苗，還應(yīng)對(duì)試驗(yàn)疫苗進(jìn)行多批次間一致性的臨床比較研究。批間一致性臨床研究應(yīng)包括至少連續(xù)三批商業(yè)化規(guī)模疫苗，以證明商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的疫苗與臨床試驗(yàn)用批次疫苗或上市對(duì)照疫苗的臨床可比性，并證明各批次疫苗均能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生相同的免疫應(yīng)答。

臨床一致性比較批次研究數(shù)據(jù)將為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)鍵檢定項(xiàng)目的限度（如抗原含量/效價(jià)、病毒滴度上下限的范圍等）的有效性下限和安全性上限提供支持，保證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)、合理，從而進(jìn)一步保證上市疫苗安全有效，質(zhì)量可控。

免疫原性評(píng)價(jià)的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)參照前述的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

（三）生物樣本檢測(cè)的基本要求

為保證臨床試驗(yàn)中免疫原性實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果源數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性、可核實(shí)性和不同實(shí)驗(yàn)室間的可比性，生物樣本檢測(cè)分析的全過(guò)程應(yīng)遵循臨床實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求。臨床試驗(yàn)生物樣本檢測(cè)應(yīng)采用經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證的分析技術(shù)和方法，保證有足夠的能力可檢出試驗(yàn)疫苗與對(duì)照疫苗之間可能存在的差異。

所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（如血清學(xué)、細(xì)胞學(xué)、病原學(xué)等）檢測(cè)應(yīng)按照臨床試驗(yàn)方案確定的方法和要求在通過(guò)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可或具備實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)認(rèn)定的檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。應(yīng)提供所有實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法和分析技術(shù)的選擇依據(jù)并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，嚴(yán)格執(zhí)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）和質(zhì)量控制規(guī)程。具體要求可參考國(guó)家局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)生物樣本分析實(shí)驗(yàn)室管理指南（試行）》和國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則。

四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮

疫苗注冊(cè)申請(qǐng)的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)應(yīng)采用隨機(jī)、對(duì)照、盲法的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型和檢驗(yàn)假設(shè)應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中事先明確；原則上，不良事件的歸因、臨床終點(diǎn)事件（如致病病例等）的判定、免疫原性檢測(cè)、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的制訂均應(yīng)在盲態(tài)下開(kāi)展，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)基于統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃進(jìn)行。

疫苗臨床可比性研究通常采用非劣效性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，疫苗的臨床批（次）間一致性評(píng)價(jià)則采用等效性檢驗(yàn)。等效/非劣效性檢驗(yàn)一般采用置信區(qū)間法，計(jì)算率差（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異，RD）、率比（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比，RR）或組間GMT（或GMC）比值的雙側(cè)95%置信區(qū)間。

（一）免疫原性比較研究設(shè)計(jì)

非劣效/等效界值的確定是試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵參數(shù)之一。應(yīng)根據(jù)對(duì)照疫苗的既往循證醫(yī)學(xué)證據(jù)由申辦方、主要研究者和統(tǒng)計(jì)師共同商定，確定的界值應(yīng)不超過(guò)臨床上能接受的最大差別范圍且相對(duì)保守。

如果采用抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，可綜合分析對(duì)照疫苗既往臨床研究結(jié)果對(duì)抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率進(jìn)行保守估計(jì)，一般取其雙側(cè)95%置信區(qū)間下限的1/20至1/10作為率差的等效/非劣效界值。若采用率比法，抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率率比（試驗(yàn)疫苗/對(duì)照疫苗）的雙側(cè)95%置信區(qū)間（等效區(qū)間）應(yīng)包含在（0.8,1.25）內(nèi)；抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率率比（試驗(yàn)疫苗/對(duì)照疫苗）的單側(cè)97.5%置信區(qū)間（非劣效區(qū)間）下限應(yīng)不低于0.8。

如果采用GMT（或GMC）作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，一般試驗(yàn)疫苗/對(duì)照疫苗GMT或GMC比值的雙側(cè)95%置信區(qū)間下限（等效區(qū)間）應(yīng)包含在（0.67,1.5）內(nèi)；試驗(yàn)疫苗/對(duì)照疫苗GMT或GMC比值的單側(cè)97.5%置信區(qū)間下限（非劣效區(qū)間）應(yīng)不低于0.67。

若試驗(yàn)中涉及多個(gè)主要研究終點(diǎn)（如多價(jià)疫苗的臨床試驗(yàn)等），試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)根據(jù)檢驗(yàn)假設(shè)考慮是否對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤進(jìn)行調(diào)整。對(duì)于多價(jià)疫苗，等效/非劣效界值可在遵循保守原則的基礎(chǔ)上適度放寬，可采用（0.5，2）。

（二）批間一致性臨床研究設(shè)計(jì)

疫苗批（次）間一致性臨床研究通常應(yīng)對(duì)各批次試驗(yàn)疫苗的免疫原性?xún)蓛杀容^，其結(jié)果應(yīng)達(dá)到等效標(biāo)準(zhǔn)，即批次間的差別在臨床可以接受的范圍（等效界值）內(nèi)。一般要求各批間GMT或GMC比值的95%置信區(qū)間落在（1/Δ，Δ）等效界值范圍內(nèi)（Δ主要為GMT的實(shí)驗(yàn)室允許的最大檢測(cè)誤差）。依據(jù)疫苗特點(diǎn)各批間GMT或GMC比值的95%置信區(qū)間通常選擇（0.67，1.5）或（0.5，2）作為等效界值；應(yīng)提供選擇等效界值的依據(jù)。批次間一致性試驗(yàn)的樣本量估算時(shí)應(yīng)注意Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤膨脹所致檢驗(yàn)功效的降低。

（三）樣本量

樣本量的估算應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)和技術(shù)評(píng)價(jià)相關(guān)要求。樣本量的確定與設(shè)計(jì)類(lèi)型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、等效/非劣效界值、檢驗(yàn)方法、Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤有關(guān)。具體計(jì)算方法和過(guò)程中涉及統(tǒng)計(jì)量的估計(jì)值及依據(jù)應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中詳細(xì)列出。疫苗臨床可比性研究一般應(yīng)結(jié)合對(duì)照疫苗的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率和/或抗體水平及置信區(qū)間進(jìn)行估計(jì)。需要注意的是，多價(jià)疫苗臨床試驗(yàn)中當(dāng)研究目的為疫苗各價(jià)抗體均須滿(mǎn)足非劣效性要求時(shí)，樣本量的估算應(yīng)注意對(duì)Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤的調(diào)整，以保證試驗(yàn)有足夠的把握度。

樣本量的估算還應(yīng)兼顧考慮安全性，其中試驗(yàn)疫苗組的樣本量一般應(yīng)不少于500例。若有同類(lèi)疫苗安全性信號(hào)提示存在特定的安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)樣本量估算應(yīng)盡量保守。

（四）統(tǒng)計(jì)分析人群和缺失值

統(tǒng)計(jì)分析人群應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確定義。在等效性或非劣效性試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，可以用符合方案集和全分析集作為分析人群，兩個(gè)分析集所得出的結(jié)論通常應(yīng)一致，否則應(yīng)分析并合理解釋導(dǎo)致不一致的原因。

對(duì)于以免疫原性作為評(píng)價(jià)指標(biāo)的等效/非劣效試驗(yàn)，一般應(yīng)基于易感人群的全分析集和符合方案集的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

必要的亞組分析（如年齡層、易感和非易感人群的亞組分析等）應(yīng)在試驗(yàn)方案中事先列出。注冊(cè)臨床試驗(yàn)中只有主要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)成立時(shí)亞組分析結(jié)果才可以作為支持性結(jié)論，否則應(yīng)該在設(shè)計(jì)時(shí)考慮對(duì)I類(lèi)錯(cuò)誤的控制。

免疫原性數(shù)據(jù)中缺失值的填補(bǔ)應(yīng)遵循保守的原則，低于檢測(cè)限未檢出的數(shù)值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中注明。免疫原性低于/高于檢測(cè)限的數(shù)據(jù)和疫苗免疫前后抗體倒置等的處理原則上應(yīng)保守并在試驗(yàn)方案中事先明確。

五、數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量保證

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量是評(píng)價(jià)臨床研究結(jié)果的基礎(chǔ)。數(shù)據(jù)管理過(guò)程包括數(shù)據(jù)接收、錄入、清理、編碼、一致性核查、數(shù)據(jù)鎖定和轉(zhuǎn)換等環(huán)節(jié)，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各步驟均需記錄在案，以保證臨床試驗(yàn)源數(shù)據(jù)的可核實(shí)性。數(shù)據(jù)管理應(yīng)建立和實(shí)施質(zhì)量保障與評(píng)估的措施，明確責(zé)任和權(quán)限，制定SOP，完善內(nèi)部質(zhì)量審核和稽查機(jī)制，保證質(zhì)量。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集和管理可采用多種形式，但須提供相關(guān)資料體現(xiàn)整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程有良好的質(zhì)量控制，如編盲、盲底保存、隨機(jī)分配、緊急解盲、數(shù)據(jù)核查、數(shù)據(jù)鎖定、盲態(tài)審核和揭盲的SOP和原始記錄等。從試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集到數(shù)據(jù)庫(kù)的完成，均應(yīng)符合GCP的相關(guān)規(guī)定，及國(guó)家局發(fā)布的《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》和《臨床試驗(yàn)的電子數(shù)據(jù)采集（EDC）技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

按現(xiàn)行注冊(cè)法規(guī)要求應(yīng)提交所有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（即鎖定的原始和分析數(shù)據(jù)庫(kù)），并附數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)以及變量賦值說(shuō)明。鼓勵(lì)疫苗臨床試驗(yàn)中采用電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC）以保證數(shù)據(jù)采集的及時(shí)、準(zhǔn)確和完整性。

六、臨床試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)

疫苗臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、實(shí)施過(guò)程和統(tǒng)計(jì)分析均應(yīng)科學(xué)可行并符合相關(guān)法律法規(guī)和管理要求。采用免疫原性替代終點(diǎn)進(jìn)行疫苗臨床可比性評(píng)價(jià)時(shí)，還須考慮：

（一）免疫原性

免疫原性檢測(cè)方法和結(jié)果的評(píng)價(jià)應(yīng)與公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)一致，在進(jìn)行試驗(yàn)疫苗和對(duì)照疫苗免疫原性結(jié)果的比較分析和總結(jié)時(shí)，應(yīng)提供包括免疫前、免疫后血清抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率、GMT/GMC及其置信區(qū)間的數(shù)據(jù)，還須分析免疫后抗體增長(zhǎng)倍數(shù)。推薦使用反向累積分布曲線(xiàn)（也稱(chēng)逆向累積分布曲線(xiàn)；Reverse cumulative distribution curve，RCDC）的形式呈現(xiàn)完整的抗體滴度分布和比較情況，如接種前/后抗體滴度，試驗(yàn)與對(duì)照兩組抗體滴度等。

（二）安全性

安全性也是疫苗臨床試驗(yàn)的重要評(píng)價(jià)終點(diǎn)之一。應(yīng)全面分析試驗(yàn)疫苗在研究中獲得的安全性數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)疫苗相關(guān)的預(yù)期不良事件（不良反應(yīng)）的特征是否與對(duì)照疫苗趨同，在不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面應(yīng)體現(xiàn)優(yōu)勢(shì)或與對(duì)照疫苗相似；還應(yīng)與上市同類(lèi)疫苗臨床研究歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較。

七、名詞解釋

1. 注冊(cè)臨床試驗(yàn)：以疫苗上市注冊(cè)為目的而進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

2. 研究疫苗：指疫苗臨床研發(fā)中所使用的任何疫苗，包括試驗(yàn)疫苗和對(duì)照疫苗。

3. 等效性試驗(yàn)（Equivalence Trial）：是指主要目的為確認(rèn)兩種或多種疫苗預(yù)防效果的差別大小在臨床上并無(wú)重要意義的試驗(yàn)。通常以真正的效果差異落在臨床上可接受的等效性界值上下限之間來(lái)表明等效性。

4. 非劣效性試驗(yàn)（Non-Inferiority Trial，NI）：是指主要目的為顯示疫苗作用在臨床上不劣于對(duì)照疫苗的試驗(yàn)。

5. 全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）和易感者全分析集（mFAS）：FAS是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中以最少的和合理的方法剔除受試者后得到。mFAS是指由FAS集中所有易感者構(gòu)成的數(shù)據(jù)集。

6. 符合方案數(shù)據(jù)集（PPS）和易感者符合方案數(shù)據(jù)集（mPPS）：PPS是指由所有隨機(jī)化入組且充分依從于試驗(yàn)方案者構(gòu)成的數(shù)據(jù)集；mPPS是指由所有PPS集中易感者構(gòu)成的數(shù)據(jù)集。

7. 源數(shù)據(jù)核查確認(rèn)（Source Data Verification，SDV）：是指評(píng)價(jià)記錄在臨床試驗(yàn)病例報(bào)告表中的數(shù)據(jù)與源數(shù)據(jù)一致性的行為，以確保所采集數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性和可靠性，使得臨床試驗(yàn)項(xiàng)目日后重現(xiàn)成為可能。