通過利用機(jī)體自身的免疫細(xì)胞來開發(fā)的特定抗癌療法如今已經(jīng)發(fā)生了革命性的變化，諸如此類免疫療法能夠讓惡性階段血液癌癥或?qū)嶓w瘤患者產(chǎn)生持久的抗癌反應(yīng)，但并不是每個(gè)人都會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)，對(duì)于很多種癌癥而言，腫瘤中細(xì)胞毒性T細(xì)胞（殺滅癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞）的存在往往與個(gè)體的抗癌反應(yīng)和生存直接相關(guān)，但卻并不能預(yù)測(cè)患者機(jī)體的抗癌反應(yīng)。目前研究人員并不清楚某些患者體內(nèi)發(fā)生T細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)的原因是什么，近日，研究者Jansen等人就在Nature雜志上刊文揭示了腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞的未知來源。

由于腫瘤細(xì)胞會(huì)不斷增殖，因此腫瘤靶向性T細(xì)胞則必須擁有類似的能力來不斷生長(zhǎng)和分裂，直到最后剩下的腫瘤細(xì)胞被消滅，在接受免疫療法的患者中，抗腫瘤T細(xì)胞的壽命越長(zhǎng)，患者的治療效果就越好，因此，對(duì)于有效的免疫療法而言，了解影響T細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)和腫瘤浸潤(rùn)機(jī)制的因素就至關(guān)重要了，一些關(guān)于這些因子存在的線索已經(jīng)存在，比如染色體末端端粒結(jié)構(gòu)的存在及T細(xì)胞中CD27蛋白的高水平表達(dá)。

圖片來源：Jansen et al, Nature 576， 465–470 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1836-5

除了這些因素外，另一個(gè)線索來自于稱之為記憶T細(xì)胞的干細(xì)胞樣T細(xì)胞亞群，這類細(xì)胞能夠提供長(zhǎng)效的免疫反應(yīng)，并表達(dá)高水平的TCF7蛋白，這種蛋白對(duì)于維持T細(xì)胞的干細(xì)胞樣狀態(tài)至關(guān)重要，因?yàn)槠淠鼙磉_(dá)CD8蛋白（因此這類細(xì)胞就稱之為CD8 T細(xì)胞）；諸如干細(xì)胞樣的細(xì)胞能夠自我更新并產(chǎn)生多種不同類型的T細(xì)胞，其中就包括細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞，此前研究人員在癌癥患者機(jī)體中發(fā)現(xiàn)了干細(xì)胞樣T細(xì)胞的存在，然而，他們并不清楚這些細(xì)胞的解剖學(xué)位置，研究者Jansen等人如今發(fā)現(xiàn)，人類腎臟腫瘤中就包含干細(xì)胞樣T細(xì)胞，其位于腫瘤的特殊生境中。

研究人員揭示了腫瘤浸潤(rùn)性細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞水平變化的機(jī)制，他們對(duì)接受腫瘤移除術(shù)患者機(jī)體的腎臟腫瘤樣本進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同樣本之間T細(xì)胞浸潤(rùn)性的水平會(huì)出現(xiàn)巨大差異。在樣本中CD8 T細(xì)胞占比不到2.2%的癌癥患者中，研究者發(fā)現(xiàn)，患者機(jī)體的癌癥會(huì)繼續(xù)不斷生長(zhǎng)，這就表明，外科手術(shù)和患者自身抵御殘留癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)或許并不足以抑制疾病的進(jìn)展，相比之下，當(dāng)高于2.2%的浸潤(rùn)率閾值時(shí)，術(shù)后患者機(jī)體的癌癥生長(zhǎng)速度就會(huì)慢4倍。

隨后研究者Jansen等人使用了流式細(xì)胞技術(shù)的方法分析了患者腫瘤樣本中T細(xì)胞的類型和組成，結(jié)果鑒別出了兩組不同的T細(xì)胞類型，其中一組包括細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞，其能夠表達(dá)高水平的抗癌分子以及免疫檢查點(diǎn)分子；檢查點(diǎn)分子的表達(dá)能夠驅(qū)動(dòng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞進(jìn)入到一種稱之為“耗竭”的功能失常狀態(tài)，當(dāng)將癌細(xì)胞延長(zhǎng)時(shí)間暴露于T細(xì)胞中后，腫瘤微環(huán)境中就會(huì)出現(xiàn)T細(xì)胞的耗竭現(xiàn)象；另外一組T細(xì)胞類型則包括干細(xì)胞樣T細(xì)胞，其能夠產(chǎn)生細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞來幫助促進(jìn)機(jī)體有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，如今研究者發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞樣T細(xì)胞僅會(huì)以較低的水平存在于攜帶較低水平T細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤中，而高水平T細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤則含有高水平的干細(xì)胞樣T細(xì)胞。

為了獲得更為深入的結(jié)果，研究人員分析了細(xì)胞中基因表達(dá)的特性以及表觀遺傳學(xué)修飾的狀況，他們發(fā)現(xiàn)，相比耗竭的細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞而言，干細(xì)胞樣T細(xì)胞能夠表達(dá)稱之為趨化因子（chemokines）的獨(dú)特免疫信號(hào)分子，其與患者更好的存活率及高水平的關(guān)鍵共刺激分子（其對(duì)于T細(xì)胞分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞非常必要）直接相關(guān)。此前對(duì)T細(xì)胞的分析揭示了一種表觀遺傳修飾的進(jìn)行性模式，從而使得干細(xì)胞樣T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞，并最終發(fā)生耗盡。

腫瘤中T細(xì)胞的表觀遺傳修飾特性可能會(huì)被腫瘤微環(huán)境中的因素影響，其會(huì)影響T細(xì)胞發(fā)揮干細(xì)胞發(fā)揮作用的能力；比如，腫瘤中鉀離子的濃度會(huì)調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾，進(jìn)而影響處于干細(xì)胞樣狀態(tài)的T細(xì)胞是否會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞，目前研究人員并不清楚腫瘤微環(huán)境對(duì)癌癥靶向性T細(xì)胞產(chǎn)生的效應(yīng)，后期研究人員將會(huì)對(duì)此進(jìn)行深入研究。

研究者指出，干細(xì)胞樣T細(xì)胞中趨化因子和趨化因子結(jié)合受體的表達(dá)會(huì)高于正常水平，這與淋巴管微環(huán)境中的細(xì)胞相似，淋巴管是一種特殊結(jié)構(gòu)，免疫細(xì)胞能夠在其中移動(dòng)并支持T細(xì)胞的激活和存活；干細(xì)胞樣T細(xì)胞位于淋巴管附近腫瘤的特殊生境中，其會(huì)局限于抗原呈遞細(xì)胞的致密區(qū)域，而該區(qū)域會(huì)驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞靶向作用腫瘤組織，如今研究人員揭示了腫瘤中處于功能性狀態(tài)的干細(xì)胞樣T細(xì)胞如何產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞。

研究者觀察到，干細(xì)胞樣T細(xì)胞生境中蛋白標(biāo)志物的存在于本研究中參與者較長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期直接相關(guān)，相比之下，評(píng)估腫瘤中免疫反應(yīng)的其它常見方法（比如免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-L1的表達(dá)）或許并不能揭示與癌癥患者無進(jìn)展生存期之間的關(guān)聯(lián)。此前研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)形成最終會(huì)發(fā)生耗竭的細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞時(shí)，干細(xì)胞樣T細(xì)胞會(huì)表達(dá)高水平的免疫檢查點(diǎn)分子，在一個(gè)實(shí)例中，阻斷免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1的方法或會(huì)引起干細(xì)胞樣T細(xì)胞的爆發(fā)式增殖，而這類細(xì)胞會(huì)表達(dá)TCF7蛋白，同樣地，在黑色素瘤中，表達(dá)TCF7且攜帶CD8 T細(xì)胞的患者如果接受阻斷免疫檢查點(diǎn)蛋白的免疫療法后，其就會(huì)獲得更好的臨床預(yù)后，相關(guān)研究結(jié)果表明，如果患者的腫瘤中包含干細(xì)胞樣T細(xì)胞時(shí)，阻斷免疫檢查點(diǎn)分子的療法或會(huì)讓接受手術(shù)移除腫瘤的患者獲益。

如今，研究者Jansen及其同事揭示了干細(xì)胞生境產(chǎn)生和維持的分子機(jī)制，以及腫瘤是否會(huì)對(duì)自身發(fā)揮作用從而逃避免疫系統(tǒng)的破壞作用；研究者發(fā)現(xiàn)了腫瘤特殊生境中存在的干細(xì)胞樣T細(xì)胞，同時(shí)表明，這種細(xì)胞的臨床利用或會(huì)增加腫瘤中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，還能通過免疫療法來增強(qiáng)耗盡T細(xì)胞的水平，這就會(huì)釋放T細(xì)胞的反應(yīng)來幫助成功抗癌。

參考資料：

【1】Jansen， C.S.， Prokhnevska， N.， Master， V.A. et al. An intra-tumoral niche maintains and differentiates stem-like CD8 T cells. Nature 576， 465–470 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1836-5

【2】Suman Kumar Vodnala & Nicholas P. Restifo. Identifying the source of tumour-infiltrating T cells， Nature 576， 385-386 (2019) doi： 10.1038/d41586-019-03670-6