說(shuō)起有機(jī)合成化學(xué)家E. J. Corey（Elias James Corey），你也許最先想到的是“逆合成分析”（retrosynthetic analysis）。E. J. Corey先生早在20世紀(jì)60年代提出了這一概念，并因此獲得了1990年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這種逆向思維合成方法從剖析目標(biāo)分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，根據(jù)分子中不同原子間的連接方式，參考已知的化學(xué)反應(yīng)及可能的反應(yīng)機(jī)理，相繼切斷分子中關(guān)鍵的化學(xué)鍵，由繁及簡(jiǎn)地將其分解為若干簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的小分子，這些小分子通常為商品化的試劑。基于以上策略的反向過(guò)程，人們便可以設(shè)計(jì)合理的合成路線，從簡(jiǎn)單的原料出發(fā)，逐步構(gòu)建復(fù)雜結(jié)構(gòu)的分子?，F(xiàn)如今，該方法已成為指導(dǎo)人們合成復(fù)雜天然產(chǎn)物及藥物分子的黃金法則。

E. J. Corey先生在天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域的研究中做出了卓越的貢獻(xiàn)，除此之外，他還建立了許多新穎、高效的合成方法，部分有機(jī)化學(xué)反應(yīng)以Corey命名收錄在命名反應(yīng)（named reaction）（又習(xí)慣叫作“人名反應(yīng)”（name reaction））中。例如，可將酮類化合物不對(duì)稱催化還原為手性二級(jí)醇的Corey-Bakshi-Shibata還原（CBS還原）反應(yīng)；從醛類化合物出發(fā)，最終合成末端炔烴的Corey-Fuchs炔烴合成反應(yīng)等。作為美國(guó)哈佛大學(xué)的教授，已逾90歲高齡的他仍舊活躍在科研一線，對(duì)于化學(xué)研究的執(zhí)著與赤誠(chéng)始終未改變。

最近，Corey教授團(tuán)隊(duì)以金雞納堿類手性季銨鹽作為有機(jī)分子催化劑，發(fā)展了一種高效實(shí)用的合成手性α-氨基酮的方法，并有望在相關(guān)結(jié)構(gòu)藥物的研發(fā)及工業(yè)化生產(chǎn)中得到重要的應(yīng)用。這一工作發(fā)表在知名化學(xué)期刊J. Am. Chem. Soc.上。

▲圖片來(lái)源：參考資料[2]

研究發(fā)現(xiàn)，以往用作手術(shù)時(shí)全身麻醉的氯胺酮在低劑量下對(duì)部分難治性抑郁癥（對(duì)主流抗抑郁藥物無(wú)反應(yīng)）患者具有良好的效果。2019年3月，強(qiáng)生（Johnson & Johnson）集團(tuán)旗下楊森公司（Janssen Pharmaceutical Companies）用于治療成年抵抗性抑郁癥的Spravato獲得FDA批準(zhǔn)上市，其成分便是S構(gòu)型的氯胺酮，以鼻噴霧劑的形式商品化。

▲S構(gòu)型氯胺酮（Spravato）的分子結(jié)構(gòu)

Spravato起效迅速，幾個(gè)小時(shí)內(nèi)便可緩解抑郁癥狀，相比之下，其他主流藥物需要幾周才能見(jiàn)效。以往的抗抑郁藥物大多作用于血清素信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，Spravato則具有截然不同的作用機(jī)制。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，其可調(diào)節(jié)谷氨酸受體功能，阻斷上丘腦外側(cè)韁核的異?；顒?dòng)，用藥后短時(shí)間內(nèi)便可暫時(shí)恢復(fù)神經(jīng)環(huán)路信號(hào)的正常傳導(dǎo)，長(zhǎng)期使用有望重塑神經(jīng)環(huán)路間的突觸連接，達(dá)到修復(fù)大腦損傷的目的，由此也成為30年來(lái)第一款具有創(chuàng)新作用機(jī)制的獲批抗抑郁療法。

不過(guò)，氯胺酮也是一種毒品，俗稱“K粉”，濫用氯胺酮會(huì)產(chǎn)生分離性幻覺(jué)，對(duì)心、肺及大腦都會(huì)造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。S構(gòu)型的氯胺酮具有手性α-氨基環(huán)己酮結(jié)構(gòu)，考慮到其潛在的成癮副作用，人們認(rèn)為有必要開發(fā)一種簡(jiǎn)單高效構(gòu)建以上結(jié)構(gòu)的方法，為快速靈活地調(diào)整手性氯胺酮的結(jié)構(gòu)，尋找抗抑郁活性更高、成癮性更低的衍生物提供有效的途徑。

其實(shí)早在幾年前，該課題組便發(fā)展了兩類合成手性α-氨基環(huán)己酮的方法。一類從相應(yīng)的環(huán)己烯出發(fā)，不對(duì)稱環(huán)氧化后使用疊氮化親核試劑對(duì)環(huán)氧乙基親核開環(huán)形成α-疊氮基環(huán)己酮，疊氮基還原便得到目標(biāo)產(chǎn)物。另一類則以環(huán)己酮衍生的烯醇硅醚作為原料，在手性Rh催化劑的作用下與2,4-二硝基苯基羥胺（2,4-DNPONH2）發(fā)生不對(duì)稱親電胺化來(lái)實(shí)現(xiàn)。從氨基來(lái)源進(jìn)行分析，前者需使用Ti(OiPr)2(N3)2或iBu2AlN3作為疊氮化試劑，后者也要使用特殊的羥胺2,4-DNPONH2，并借助過(guò)渡金屬催化劑在分子中引入氨基，合成成本較高。而要想將構(gòu)建手性α-氨基環(huán)己酮的方法投入大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，選擇廉價(jià)易得的氨基來(lái)源實(shí)現(xiàn)以上過(guò)程是首先需要解決的問(wèn)題。

▲從環(huán)己烯出發(fā)合成手性α-氨基環(huán)己酮（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

▲從環(huán)己酮衍生的烯醇硅醚出發(fā)合成手性α-氨基環(huán)己酮（圖片來(lái)源：參考資料[4]）

近二十年來(lái)，有機(jī)分子催化劑在不對(duì)稱催化合成領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢(shì)，其中金雞納堿類分子及其衍生物可作為理想的相轉(zhuǎn)移催化劑，在羰基化合物α位的不對(duì)稱官能化反應(yīng)中發(fā)揮重要的手性誘導(dǎo)作用。以手性季銨鹽B為例，辛可尼丁陽(yáng)離子部分與帶有陰離子的反應(yīng)物或反應(yīng)物過(guò)渡態(tài)之間存在緊密離子對(duì)相互作用，形成相對(duì)穩(wěn)定的中間體，同時(shí)借助修飾的喹啉基團(tuán)掩蔽反應(yīng)物的其中一面，產(chǎn)生有效的手性環(huán)境。這類催化劑可用于對(duì)映選擇性合成多種環(huán)狀及非環(huán)狀結(jié)構(gòu)的氨基酸，并且在α,β-烯酮的不對(duì)稱環(huán)氧化、Michael加成及硝醇縮合反應(yīng)中具有廣泛的應(yīng)用。

▲手性季銨鹽B及其與帶有陰離子的反應(yīng)物或反應(yīng)物過(guò)渡態(tài)之間的相互作用（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

作者設(shè)想以環(huán)己酮作為原料，α位溴代后形成相應(yīng)外消旋的α-溴代酮，設(shè)計(jì)合理的反應(yīng)路線最終高對(duì)映選擇性地得到手性α-氨基酮產(chǎn)物。他們從2-溴-2-苯基環(huán)己酮1出發(fā)，將其轉(zhuǎn)化為肟2，2參與反應(yīng)時(shí)形成α,β-不飽和亞硝基活性中間體，與手性季銨鹽催化劑B中帶正電的N原子產(chǎn)生靜電相互作用，同時(shí)B中的喹啉基團(tuán)與底物中的苯基之間也存在穩(wěn)定的范德華吸引作用。亞硝基活性中間體的re面被掩蔽，親核試劑只能從si面（下圖中為紙面前端）接近底物。作者進(jìn)而以NaN3作為親核試劑對(duì)2的α位不對(duì)稱親核取代，形成手性的α-疊氮基肟，經(jīng)后續(xù)肟水解、疊氮基還原便以優(yōu)異的對(duì)映選擇性得到手性2-氨基-2-苯基環(huán)己酮4。每一步反應(yīng)均具有良好至優(yōu)秀的產(chǎn)率，疊氮基還原為氨基時(shí)對(duì)映選擇性不會(huì)受到明顯的影響。

▲從外消旋的α-溴代酮出發(fā)合成手性α-氨基環(huán)己酮（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

▲α,β-不飽和亞硝基活性中間體與手性季銨鹽催化劑B的相互作用理論模型（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

他們還對(duì)一系列手性α-疊氮基環(huán)狀酮還原為相應(yīng)α-氨基酮的底物適用性進(jìn)行考察，不同五至七元環(huán)狀酮均可在以上優(yōu)化反應(yīng)條件下以良好的產(chǎn)率及對(duì)映選擇性發(fā)生疊氮基還原。非環(huán)狀的α-疊氮基酮同樣可順利參與該反應(yīng)，反應(yīng)后的手性季銨鹽催化劑還可簡(jiǎn)單地回收用于下一次反應(yīng)。

▲手性α-疊氮基環(huán)狀酮發(fā)生疊氮基還原（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

▲手性α-疊氮基非環(huán)狀酮發(fā)生疊氮基還原（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

除此之外，其他C、O、N、S親核試劑也適用于這種α位不對(duì)稱親核取代反應(yīng)。作者還利用該方法高效合成了手性的安非他酮19，此前這種藥物僅能以外消旋體的形式用作處方藥治療抑郁癥，如今人們可借助這種合成手段研究每種對(duì)映異構(gòu)體的生物活性，有望進(jìn)一步改進(jìn)其治療效果。

▲外消旋的α-溴代酮與不同親核試劑的不對(duì)稱親核取代反應(yīng)（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

▲手性安非他酮19的合成（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

Corey教授在六十多年的學(xué)術(shù)生涯中培養(yǎng)了數(shù)百名學(xué)生，在哈佛大學(xué)任職期間，除了一次重病缺席，他從未錯(cuò)過(guò)任何一堂課。授業(yè)解惑的同時(shí)，他也將對(duì)化學(xué)的熱情薪火相傳，鼓舞后人在化學(xué)研究的道路上砥礪前行。

參考資料

[1]向傳奇致敬！寫在諾貝爾獎(jiǎng)得主E. J. Corey教授九十歲慶典，Retrieved Dec. 17, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/eN3tTsmQJSjhNrtalNJEvQ

[2] Roberto da Silva Gomes et al., (2019). A Method for the Catalytic Enantioselective Synthesis of Chiral α?Azido and α?Amino Ketones from Racemic α?Bromo Ketones, and Its Generalization to the Formation of Bonds to C, O, and S. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b12315

[3] Roberto da Silva Gomes et al., (2018). Synthesis of Chiral Cyclic Alcohols from Chiral Epoxides by H or N Substitution with Frontside Displacement. Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02822

[4] Yixin Han et al., (2019). Method for the Direct Enantioselective Synthesis of Chiral Primary α?Amino Ketones by Catalytic α?Amination. Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03733

原標(biāo)題：老當(dāng)益壯：91歲諾獎(jiǎng)得主、哈佛大學(xué)Corey教授最新JACS合成手性α-氨基酮