瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）已發(fā)布積極審查意見，推薦批準(zhǔn)新一代眼科藥物Beovu（brolucizumab，又名RTH258），用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD，又名新生血管性AMD，nAMD）?，F(xiàn)在，CHMP的意見將由歐盟委員會(huì)（EC）進(jìn)行審查，該機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì)在未來3個(gè)月內(nèi)做出最終審批決定。

在美國，Beovu于今年10月初獲得FDA批準(zhǔn)。值得一提的是，諾華使用了一張優(yōu)先審評(píng)券（PRV）來加速Beovu的美國監(jiān)管審查，將其審查周期由常規(guī)的10個(gè)月縮短至了6個(gè)月。

AMD是導(dǎo)致失明的主要原因，影響著全球2000多萬人，頻繁的注射是AMD患者放棄治療的常見原因。在美國，Beovu是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)與再生元重磅眼科產(chǎn)品Eylea（aflibercept，阿柏西普）相比能更大程度地減少視網(wǎng)膜液、同時(shí)在符合資格的wet-AMD患者中在3個(gè)月加載期（loading phase）之后以每3個(gè)月一次給藥間隔治療不影響療效的抗VEGF藥物，可通過減少頻繁注射提高患者的治療依從性，從而有效維持患者視力。

現(xiàn)有的眼科治療產(chǎn)品標(biāo)簽表明，每12周（3個(gè)月）一次給藥方案療效欠佳。Beovu是首個(gè)在治療的第一年能提供較少的給藥頻率同時(shí)維持治療有效性的藥物，這將使wet-AMD患者有更多的時(shí)間去關(guān)注其生活中重要的事情。諾華眼科全球特許經(jīng)營負(fù)責(zé)人Nikos Tripodis表示：“今天的CHMP意見使我們更接近為歐洲的濕性AMD患者提供新的治療方案。濕性AMD是全球致盲的主要原因，在諾華公司，我們?nèi)匀恢铝τ跒檫@類患者群體重新構(gòu)想治療方案。”

濕性AMD（wet-AMD，圖片來源retinaboston.com）

CHMP推薦批準(zhǔn)Beovu，主要基于III期HAWK研究（NCT02307682）和HARRIER研究（NCT02434328）的數(shù)據(jù)。這2項(xiàng)研究是在wet-AMD患者中前瞻性地證實(shí)Beovu以每12周一次（3個(gè)月一次）給藥方案啟動(dòng)治療表現(xiàn)出顯著療效的首批也是唯一一批全球性頭對(duì)頭臨床研究。2項(xiàng)研究均為前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心研究，在wet-AMD患者中開展，評(píng)估了Beovu相對(duì)于Eylea的療效和安全性。2項(xiàng)研究中，符合資格的患者可以在加載期后立即給予3個(gè)月給藥間隔的維持治療。

結(jié)果顯示，2項(xiàng)研究均達(dá)到了主要終點(diǎn)，在治療第一年（第48周），Beovu（6mg）在改善視力方面療效非劣效于Eylea，具體數(shù)據(jù)為：HAWK研究和HARRIER研究中，Beovu（6mg）治療組最佳矯正視力（BCVA）相對(duì)基線的平均變化分別為6.6個(gè)字母（Eylea治療組為6.8個(gè)字母）和6.9個(gè)字母（Eylea治療組為7.6個(gè)字母）。2項(xiàng)研究中，Beovu治療組大約30%的患者在治療一年時(shí)BCVA提高至少15個(gè)字母。

此外，Beovu（6mg）在疾病進(jìn)展關(guān)鍵指標(biāo)的3個(gè)次要終點(diǎn)方面也表現(xiàn)出優(yōu)勢：疾病活動(dòng)度、中央視野視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜液（視網(wǎng)膜內(nèi)液和/或視網(wǎng)膜下液）。具體數(shù)據(jù)為：（1）在治療第16周和第1年時(shí)，與Eylea治療組相比，Beovu（6mg）治療組有疾病活動(dòng)的患者比例更低（第16周[HAWK研究：24.0% vs 34.5%，p=0.001；HARRIER研究：22.7% vs 32.2%，p=0.002]；第1年時(shí)[HAWK研究：23.5% vs 33.5%，p=0.002；HARRIER研究：21.9% vs 31.4%，p=0.002]）；（2）在治療第16周和第1年，與Eylea治療組相比，Beovu（6mg）治療組有視網(wǎng)膜內(nèi)液（IRF）和/或視網(wǎng)膜下液（SRF）的患者比例顯著減少（第16周：HAWK研究和HARRIER研究中均減少35%；第1年時(shí)：HAWK研究中減少30%，HARRIER研究中減少41%）。（3）治療第1年時(shí)，與Eylea治療組相比，Beovu治療組中央視野視網(wǎng)膜厚度相對(duì)基線也顯著減少（HAWK研究：LS 平均 -172.8 μm vs. -143.7 μm，p=0.001；HARRIER研究：LS平均 -193.8μm vs -143.9μm，p＜0.001）。解剖學(xué)視網(wǎng)膜液結(jié)果顯示，Beovu優(yōu)于Eylea。

此外，在第一年，Beovu（6mg）治療組有超過一半的患者維持3個(gè)月給藥間隔（HAWK研究56%，HARRIER研究51%）。在第一年，Beovu（6mg）治療組在加載期后藥開始3個(gè)月給藥方案的患者，有85%（HAWK研究）和82%（HARRIER）的概率保持這一治療時(shí)間間隔。研究中，Beovu安全性與Eylea總體相當(dāng)。

Beovu的活性藥物成分為brolucizumab（RTH258），這是一種人源化單鏈抗體片段（scfv），靶向所有類型的血管內(nèi)皮生長因子-A（VEGF-A）。單鏈抗體片段因其體積小、組織滲透性增強(qiáng)、系統(tǒng)循環(huán)的快速清除、藥物遞送特性而在藥物開發(fā)中受到高度關(guān)注。

brolucizumab的創(chuàng)新結(jié)構(gòu)使其僅有26kDa大小，針對(duì)VEGF-A所有亞型均有很強(qiáng)的抑制作用，并具有很高的親和力。在臨床前研究中，brolucizumab通過阻斷配體-受體相互作用來抑制VEGF受體的激活。增加的VEGF途徑信號(hào)與病理性眼部血管生成和視網(wǎng)膜水腫有關(guān)。在脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血管疾病患者中，抑制VEGF途徑可抑制新生血管病變的生長，緩解視網(wǎng)膜水腫，改善視力。

原文出處：Novartis receives positive CHMP opinion for Beovu® (brolucizumab) for the treatment of wet AMD