日前，第61屆美國血液學(xué)會（ASH）年會在美國奧蘭多落下帷幕。本屆ASH年會可謂精彩紛呈，多款CAR-T療法，雙特異性抗體療法閃亮登場。早期研究中也不乏可能改變血液疾病治療模式的突破性進展。今天，藥明康德內(nèi)容團隊將與讀者回顧在ASH年會上備受關(guān)注的最新進展。

“當(dāng)人們回想起這一屆ASH年會時，可能會記得這是雙特異性抗體對CAR-T療法真正產(chǎn)生威脅的一屆年會。“ 這是Vantage網(wǎng)站對本屆ASH年會的描述。CAR-T療法在2017年首度獲批治療血液癌癥，激發(fā)了世界各地對CAR-T療法的開發(fā)熱潮。本屆ASH年會上，多款CAR-T療法最新的臨床結(jié)果充分顯示了它在治療難治性血液疾病患者時表現(xiàn)出的優(yōu)異療效。不過CAR-T療法復(fù)雜而漫長的生產(chǎn)流程，以及潛在致命的毒副作用仍然是限制其廣泛應(yīng)用的重要因素。

雙特異性抗體療法是利用患者免疫系統(tǒng)中的T細胞殺傷腫瘤的另一種方法。它們的一端可以與癌細胞表面的抗原相結(jié)合，另一端則通過T細胞表面的T細胞受體（通常為CD3）結(jié)合，將T細胞募集到癌細胞附近，激活T細胞對癌細胞的殺傷。本屆ASH年會上多款雙特異性抗體的臨床試驗表明，它們可以在治療難治性血液疾病，甚至是對CAR-T療法產(chǎn)生耐藥性的患者中產(chǎn)生良好的效果。

下面我們來看看這兩類療法在ASH年會上的最新進展：

CAR-T療法：多款在研療法接近上市，中國公司嶄露頭角

在2017年諾華（Novartis）公司的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta獲批之后，近兩年來并沒有新的CAR-T療法獲得FDA的批準。這一狀況明年有望得到改變，從今年年底到明年年中，可能有4款CAR-T療法向FDA遞交生物制品許可申請（BLA）。如果它們都能夠順利獲批，將把獲批CAR-T療法的數(shù)目增加200%。

四款近期有望上市的CAR-T療法

百時美施貴寶（BMS）公司靶向CD19的lisocabtagene maraleucel（liso-cel，又名JCAR017），在治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的關(guān)鍵性臨床試驗中達到73%的總緩解率（ORR）和53%的完全緩解率（CR）。在安全性方面，這款CAR-T療法產(chǎn)生的嚴重（3級以上）細胞因子釋放綜合征（CRS）只在2%的患者中出現(xiàn)，只有10%的患者出現(xiàn)3級以上嚴重神經(jīng)毒性。BMS計劃在今年年底之前向美國FDA遞交BLA。

而BMS公司與bluebird bio公司合作開發(fā)，靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121），在治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者的關(guān)鍵性2期臨床試驗中，也達到73.4%的ORR，CR達到31.3%。這款CAR-T療法有望在明年初遞交BLA。

吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）旗下Kite Pharma公司開發(fā)的靶向CD19的CAR-T療法KTE-X19，在治療R/R套細胞淋巴瘤（MCL）患者的關(guān)鍵性2期臨床試驗中，達到93%的ORR和67%的CR。在安全性方面，出現(xiàn)3級以上CRS和神經(jīng)毒性的患者比例分別為15%和31%。吉利德科學(xué)今天已經(jīng)向美國FDA遞交了KTE-X19的BLA。它有望成為首款治療MCL的CAR-T療法。

ASH開幕首日，楊森（Janssen）公司和南京傳奇公司合作開發(fā)的JNJ-4528（又名LCAR-B38M）閃亮登場。這款攜帶兩個靶向BCMA的抗體蛋白域的CAR-T療法，在治療R/R MM患者的CARTITUDE-1臨床試驗中，達到100%的ORR和69%的CR。這款CAR-T療法有望在明年晚些時候遞交BLA。

多家中國公司公布CAR-T療法臨床進展

日前在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的癌癥免疫療法綜述發(fā)現(xiàn)，中國的在研癌癥免疫療法中，細胞療法的數(shù)目高達367種，占癌癥免疫療法的61%。除了上面提到的南京傳奇以外，多家中國醫(yī)藥公司開發(fā)的CAR-T療法在ASH亮相。它們包括藥明巨諾公司的靶向CD19的CAR-T療法JWCAR029，西比曼生物科技集團的靶向BCMA的CAR-T療法C-CAR008，信達生物和馴鹿醫(yī)療共同開發(fā)，靶向BCMA的CAR-T療法，這些CAR-T療法都在治療R/R MM患者的早期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。

此外，亙喜生物在ASH年會上公布了FasTCAR-19、Dual CAR-19-22和Dual CAR-BCMA-19三個候選產(chǎn)品的最新臨床試驗進展。中國武漢的華中科技大學(xué)和Cellyan Therapeutics公司聯(lián)合進行1期臨床試驗中，靶向BCMA和CD38的雙靶點CAR-T療法也表現(xiàn)出優(yōu)異的早期療效。

在CAR-T療法的設(shè)計上，多家中國公司使用了雙抗體蛋白域的CAR-T設(shè)計，這種設(shè)計用于靶向統(tǒng)一抗原，可能提高對抗原結(jié)合精準度（例如JNJ-4582）；而如果靶向不同抗原，可能幫助克服癌細胞的耐藥性，并且降低CAR-T療法的毒副作用（例如亙喜生物的Dual CAR-12-22，Dual CAR-BCMA-19，和靶向BCMA和CD38的雙靶點CAR-T療法）。在改進CAR-T療法的研究中，中國公司正在發(fā)揮重要的推動作用。

雙特異性抗體療法

ASH開幕首日，羅氏（Roche）公布了兩款CD20-CD3雙特異性抗體的最新臨床試驗結(jié)果。Mosunetuzumab和CD20-TCB是兩款具有不同結(jié)構(gòu)的T細胞連接器（T-cell engager, TCE）。它們目前都在臨床試驗中，作為單藥療法或者組合療法，治療惰性或侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

Mosunetuzumab在惰性NHL患者中達到62.7%的ORR和43.3%的CR，在侵襲性NHL的ORR和CR分別為43.3%和19.4%。

而CD20-TCB與抗CD20抗體Gazyva（obinutuzumab）聯(lián)用，治療R/R B細胞NHL患者的臨床試驗中，達到54%的ORR和46%的CR。

BMS公司除了擁有CAR-T療法，也開發(fā)了名為CC-93269的T細胞結(jié)合器。這是一款靶向BCMA和CD3的雙特異性抗體，具有兩個與BCMA結(jié)合的抗體蛋白域。

在治療R/R MM患者的1期臨床試驗中，高劑量的CC-93269能夠達到88.9%的ORR，和44.4%的CR。在安全性方面，出現(xiàn)3級以上CSR的患者比例只有3.3%。

再生元（Regeneron）公司在ASH年會上公布了兩款雙特異性抗體的臨床試驗結(jié)果。其中，CD20-CD3雙特異性抗體REGN1979在治療多種B細胞NHL患者時表現(xiàn)出良好的效果。例如，治療濾泡性淋巴瘤（FL）患者時達到95%的ORR和77%的CR，在治療接受過CAR-T療法治療的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者時也能夠達到50%的ORR和25%的CR。

而該公司開發(fā)的BCMA-CD3雙特異性抗體REGN5458在治療R/R MM患者時，也表現(xiàn)出良好的療效。

此外，Xencor公司的CD20-CD3雙特異性抗體 XmAb13676在治療R/R DLBCL患者時，以及Genmab公司的CD20-CD3雙特異性抗體GEN3013在治療R/R B細胞NHL患者時，都表現(xiàn)出可喜的抗癌活性。

這些出色結(jié)果顯示，雙特異性抗體有望在治療血液癌癥方面，成為CAR-T療法之外一種重要的免疫療法模式。

改變已有治療模式的突破

在ASH年會上，多家生物技術(shù)公司介紹了它們的突破性進展。這些研究雖然處于早期階段，但是如果獲得成功，將改變血液癌癥或疾病的治療方式，下面我們來介紹兩項突破性研究。

Fate Therapeutics：使用誘導(dǎo)多能干細胞生成“即用型”細胞療法

CAR-T療法雖然在治療血液癌癥方面具有出色的療效，但是它需要從患者體內(nèi)獲取T細胞，在體外進行基因工程改造和擴增，再輸回患者體內(nèi)。有些患者因為多種原因無法提供足夠數(shù)量的T細胞，因此無法從這一療法中獲益。而且這種CAR-T療法的制造工藝復(fù)雜而且漫長。因此，開發(fā)“即用型”CAR-T療法是解決CAR-T療法應(yīng)用瓶頸的重要方向。

Fate Therapeutics公司開發(fā)“即用型”CAR-T療法的策略是通過對誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）進行基因工程改造，篩選并保存能夠擴增并且可以分化為T細胞和天然殺傷（NK）細胞的iPSC細胞系。這些iPSC細胞系經(jīng)過基因工程的改造，分化生成的T細胞或NK細胞不會導(dǎo)致患者的免疫排斥反應(yīng)，而且可以表達各種不同的治療性蛋白。然后在需要時，它們可以被擴增，分化成為“即用型”T細胞或NK細胞療法。

在ASH年會上，F(xiàn)ate Therapeutics公司公布了使用iPSC細胞分化成的NK細胞療法FT500和FT516的1期臨床試驗結(jié)果。該公司的新聞稿指出，這是世界上首款通用的“即用型”iPSC分化的NK療法。FT500是iPSC細胞分化形成的NK細胞療法，F(xiàn)T516在FT500的基礎(chǔ)上在細胞表面表達了無法被切割的CD16受體，從而優(yōu)化了抗體介導(dǎo)的細胞毒性（ADCC）。

初步試驗結(jié)果表明，接受FT500的12名實體瘤患者沒有表現(xiàn)出劑量限制毒性和FT500相關(guān)的嚴重不良事件。注入患者體內(nèi)的FT500細胞并沒有激發(fā)患者免疫系統(tǒng)對它們的排斥反應(yīng)。

目前大多“即用型”細胞療法仍然需要依靠健康供體提供T細胞，而使用iPSC細胞可以避免使用供體提供細胞的局限性，這一研究仍然處于早期階段，如果成功，將給細胞療法帶來革命性的改變。

Forty Seven：改變造血干細胞移植的治療范式

提到Forty Seven公司，人們可能首先想到的是該公司開發(fā)的抗CD47抗體magrolimab在治療癌癥方面的應(yīng)用。這款靶向“別吃我“信號的抗體與azacitidine聯(lián)用，在骨髓增生異常綜合癥（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者的1b期試驗中，表現(xiàn)出優(yōu)于azacitidine單藥療法的治療效果。然而，magrolimab的應(yīng)用不只限于殺傷癌細胞。它可能成為改變造血干細胞移植手術(shù)范式的重要手段。

造血干細胞移植是治療，甚至治愈多種血液癌癥的重要方法。然而，在移植造血干細胞之前，患者需要接受化療或放療清除體內(nèi)已有的造血干細胞。這一處理手段毒性很大，很多患者因為身體原因，無法接受化療或者放療，從而無法接受造血干細胞移植，錯失治愈疾病的機會。

Forty Seven公司解決這一難題的策略是不用化療或者放療，而是使用抗體特異性消除體內(nèi)的造血干細胞。該公司開發(fā)出一種靶向cKIT的人源化單克隆抗體。它與造血干細胞表面表達的從cKIT抗原相結(jié)合能夠誘導(dǎo)巨噬細胞吞吃造血干細胞。CD47是細胞表面表達的“別吃我”信號，它可以抑制巨噬細胞的吞噬功能。將抗CD47抗體與抗從cKIT抗體聯(lián)用，可以增強巨噬細胞吞噬造血干細胞的能力，從而達到清除體內(nèi)造血干細胞的效果。

該公司的人源化抗cKIT抗體FSI-174，在非人靈長類動物模型中，與抗CD47抗體magrolimab聯(lián)用，能夠顯著清除動物體內(nèi)的造血干細胞。而且，動物體內(nèi)的成熟免疫細胞并沒有被清除。

下一步，F(xiàn)orty Seven公司將開展臨床試驗，檢驗這一造血干細胞清除方法在人體中的安全性和效果。如果在人體試驗中獲得成功，它有可能大幅度提高適于接受造血干細胞移植的患者比例。

參考資料：

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原標題：ASH盤點 | CAR-T療法vs.雙特異性抗體療法；哪些突破可能改變現(xiàn)有治療模式？