食管癌，中國人不可名狀之痛！因為喜食燙食和腌制食物，還有酗酒、吸煙、基因突變、遺傳因素、食物中微量元素和礦物質(zhì)的缺乏等因素，中國擁有全球一半的食管癌患者，并且絕大多數(shù)（超過95%）都是鱗狀細胞癌[1]，多發(fā)經(jīng)濟落后地區(qū)。由于現(xiàn)有標準治療手段化療效果不佳（應答率僅為22.0％）[2]，食管癌患者的5年生存率只有20%[3]，每年死亡人數(shù)高達50.8萬人[4]，甚至高于“癌中之王”的胰腺癌（43.2萬人）。

今年7月，美國FDA批準了K藥（KEYTRUDA，帕博利珠單抗）對于食管癌的治療，具體適應癥是PD-L1陽性的復發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌。這讓食管癌治療五十年來第一次看到了新希望的曙光。

從各臨床研究的進展來看，K藥（帕博利珠單抗）和國產(chǎn)的卡瑞利珠單抗都公布了食管癌治療的中國人群數(shù)據(jù)，而O藥（納武利尤單抗）也公布了在亞洲患者中的數(shù)據(jù)。食管癌的免疫治療時代已經(jīng)來臨。

接下來，讓我們來看看這三款藥物在患者朋友最重視的療效和安全性方面，是不是能做到“兩手抓，兩手都要硬”。

一手掌握療效，療效優(yōu)異

食管癌分為鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、粘液細胞癌及其他癌。K藥的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，不同食管癌亞型對PD－1抗體治療的敏感性不一樣。中國的食管癌患者與歐美、甚至日韓都有明顯差異，絕大多數(shù)是鱗狀細胞癌；而西方食管癌以腺癌為主。所以，中國的患者們應該更關(guān)注PD－1抗體對中國食管癌患者人群的治療效果，也就是說，各臨床試驗的中國人群數(shù)據(jù)，對患者會更具有借鑒意義。

臨床療效指標：

在療效方面，我們應該特別重視總生存期（OS）這一金標準，OS越長，意味著患者活得越久。具體來說，OS數(shù)據(jù)可以從三個方面進行評估：

1. 患者接受治療后的總生存時間中位數(shù)（mOS）：也叫中位總生存期，是OS數(shù)據(jù)最直接的參數(shù)。隨著跟蹤時間的延長，患者的生存期數(shù)據(jù)也陸續(xù)出來，統(tǒng)計到中間那位患者的生存期，就是mOS。如果計算全部患者生存期數(shù)據(jù)的平均值，容易被極端數(shù)據(jù)帶偏，而中位數(shù)可以更好地反映整組數(shù)據(jù)地中等水平。mOS是現(xiàn)在臨床試驗中最重要的指標，是衡量新療法對比標準療法具體生存獲益的金標準。比如在KEYNOTE-181中，中國食管癌使用K藥的mOS為8.4個月，而化療的mOS僅為5.6個月，生存期具有顯著性差異。

2. 死亡風險比（HR：Hazard Ratio）：是衡量新療法對比標準療法生存獲益的重要指標，以標準療法的疾病死亡風險為對照，新療法減低的疾病死亡風險=100%-HR，也就是HR越低，減少的疾病死亡風險越高，意味著新療法療效越好。比如在KEYNOTE-181中，中國食管癌的HR為55%，意味著對比化療，K藥可以降低100%-55%=45%的疾病死亡風險。死亡風險減半說明新療法對比傳統(tǒng)療法有巨大的生存改善，也是各類突破性療法加速獲批優(yōu)先考慮的條件。

3. 一年（12個月）生存率：這是一個非常直觀的數(shù)據(jù)，具體表明在治療一年后，有多少比例的患者狀態(tài)仍然是“生存中”。比如在KEYNOTE-181中，中國食管癌患者使用K藥和化療分別為36.3%和16.7%，意味著原先只有不到二成患者活過1年，使用K藥后活過1年的人數(shù)翻倍，接近四成。

目前三個PD－1抗體藥在食管癌中的臨床數(shù)據(jù)比較

K藥：

KEYNOTE-181是一項全球的大型臨床研究，它是全球第一個在食管癌治療中頭對頭對比較免疫治療與標準化療的Ⅲ期隨機對照研究，成功打破了近 50 年食管癌治療的僵局，證明在食管癌治療中，K藥單藥治療比化療更有效。

該臨床研究納入了628例患者（復發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管或食管胃交界癌的患者），其中包括123例中國患者，并預設(shè)對中國患者的數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果于今年ESMO年會上公布[5]：

總生存期方面：K藥和化療的mOS分別為8.4個月和5.6個月，延長了2.8個月的生存時間，疾病死亡風險減少45%；

一年生存率方面：K藥和化療的一年生存率分別為36.3% 和16.7%，提高接近20個百分點。

在之前近50年食管癌治療的臨床研究中，從未有過任何先例，顯示出試驗藥物組生存率比標準治療組提高到 2倍以上！所以，KEYNOTE-181研究這一高級別臨床證據(jù)對于食管癌治療具有里程碑式的意義。

卡瑞利珠單抗：

卡瑞利珠單抗治療食管癌的臨床試驗是ESCORT研究，入組的患者都是中國晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，共有457例，其結(jié)果于今年的世界食管疾病大會（OESO）上公布：

總生存期方面：卡瑞利珠單抗和化療的mOS分別為8.3個月和6.2個月，延長了2.1個月的生存時間，疾病死亡風險降低29%；

一年生存率方面：卡瑞利珠單抗和化療的一年生存率分別為33.7% 和22.3%，提高11個百分點。

O藥：

O藥沒有中國數(shù)據(jù)，只能參考亞洲數(shù)據(jù)。相關(guān)的臨床研究是ATTRACTION-3，患者是不可手術(shù)切除的局部晚期和轉(zhuǎn)移性食管鱗癌或鱗腺癌，總共419例患者，其中絕大部分 （401例 ）都來自亞洲，占96%，研究結(jié)果也在ESMO年會上公布[6]：

總生存期方面：O藥和化療的mOS分別為10.9個月和8.4個月，延長了2.5個月的生存時間，疾病死亡風險降低23%；

一年生存率方面：O藥和化療的一年生存率分別為47.0% 和34%，提高13個百分點。

圖示：與化療相比，不同PD－1抗體藥對死亡風險的降低。（注：治療人群包括所有食管鱗狀細胞癌，K藥和卡瑞利珠都為中國患者數(shù)據(jù)，O藥為亞洲患者數(shù)據(jù)，根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，K藥在中國人群和PL-1高表達中國人群中降低最多死亡風險）

值得一提的是，對于PD-L1陽性的食管癌患者，無論是對于KEYNOTE-181研究中PD-L1 CPS≥10的患者，還是ESCORT研究中PD-L1≥1%的患者，K藥和卡瑞利珠單抗都能帶來更明顯的生存受益，分別降低了66%和42%的疾病死亡風險。

另一手緊抓安全性，不良反應從容應對

在過去幾十年中，食管癌的藥物標準治療方法是化療，而化療所帶來的一系列嚴重或者比較嚴重的副作用，比如白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、食欲下降、疲勞、嘔吐、脫發(fā)等等，一直是癌癥患者“不可承受之痛”，也有不少患者恐懼化療所帶來的副作用而選擇放棄治療，對死亡的降臨束手無策。

免疫治療的出現(xiàn)，讓食管癌治療格局出現(xiàn)轉(zhuǎn)機。與化療這種傷敵一千自損八百的治療方式相比，PD-1單抗治療的副作用更為溫和，發(fā)生率也明顯降低。

縱觀一下三個PD－1單抗在臨床試驗中出現(xiàn)的副作用（治療相關(guān)AE），卡瑞利珠的副作用在94.3%患者中出現(xiàn)，K藥是75.8%，O藥是65%。但這是包括所有的副作用，如果只是比較治療后出現(xiàn)的嚴重副作用（3級以上治療相關(guān)AE），化療的比例是40%以上，而三個PD－1單抗的比例都只有化療的一半。

不過，PD-1單抗會有些獨特的免疫相關(guān)性不良反應，最常見的是甲狀腺功能損傷和免疫性炎癥。隨著PD-1單抗的普及，臨床使用經(jīng)驗的積累，醫(yī)生對于控制PD-1單抗的不良反應、安全地使用免疫治療也有更多心得。比如建議醫(yī)護人員和患者家屬在治療期間和之后施行全程監(jiān)測，提高警惕，盡早發(fā)現(xiàn)異常情況并及時介入處理，逐步建立一個完整的針對腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應的系統(tǒng)管理體系，緊抓安全性，給予腫瘤患者一張全面可靠的免疫治療“保護網(wǎng)”。

雖然大多PD-1抗體的不良反應已被醫(yī)護人員所熟知，而且比較輕微好管理。但是，不同于其他PD－1抗體，卡瑞利珠有一個特殊的副作用：反應性毛細血管內(nèi)皮增生（RCCEP），在ESCORT研究中達到了79.8%。這個副作用在卡瑞利珠對其他腫瘤的治療中也出現(xiàn)，在 2018 年 ESMO 大會上公布的卡瑞利珠單抗二線治療肝細胞癌的臨床研究中，其治療組的總體 RCCEP 發(fā)生率為 66.8%（q2w, 63.3%, q3w 70.4%）。

今年 1 月，英國雜志《mAb》發(fā)表研究文章，指出可能是因為卡瑞利珠「脫靶」激活血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR2）的信號通路，才導致毛細血管增生，并導致血管瘤的高比例發(fā)生[7]。所以，RCCEP這個副作用為卡瑞利珠所特有，不是PD－L1抗體的共性。

早在2017年，就有參加卡瑞利珠單抗臨床試驗的患者陸續(xù)反應，出現(xiàn)血管瘤癥狀較多，甚至出現(xiàn)在面部嚴重影響美觀并干擾正常生活，不少患者因而退組，不少媒體也報道了該事件“恒瑞PD-1 臨床試驗受試者退組”。

這種特殊不良反應的發(fā)生為免疫治療應用敲響了警鐘，對加強免疫治療相關(guān)不良反應的監(jiān)管提出更高要求。畢竟，在實踐中努力使患者免受不應有的醫(yī)療傷害是基本的醫(yī)學倫理原則。

療效和安全性兩手抓，食管癌患者的新希望

坦白地說，PD-1單抗不是神藥，并不是每一個患者在接受治療后都能獲益。

但是，從目前PD-1抗體對食管癌治療的臨床研究結(jié)果來看，PD-1抗體將給廣大患者帶來曙光，尤其是一部分PD－L1高表達的患者，預期將會從免疫治療獲得長久的治療效果。

免疫治療將給食管癌的治療帶來革命性進步，也有望成為食管癌治療的利器。

據(jù)悉，K藥是目前國內(nèi)食管癌適應癥中最早提交上市申請的一家，也被納入優(yōu)先審評名單，獲批在望。緊隨其后的就是卡瑞利珠單抗，預計明年獲批。O藥目前尚未看到食管癌適應癥的申請，其他國產(chǎn)PD-1單抗比如君實/信達/百濟都未有食管癌III期臨床試驗結(jié)果公布。

在樂觀期待免疫治療變現(xiàn)療效的時候，患者不應該被療效“一葉障目”，也需要注意和重視PD-1單抗安全性，療效、安全兩手都要抓。

參考文獻：

1. 國家衛(wèi)生健康委員會. 食管癌診療規(guī)范(2018年版) [J/CD] . 中華消化病與影像雜志（電子版）,2019,9( 4 ): 158-192. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-2015.2019.04.005

2. 孟亞超, 王峰, 孟祥瑞, et al. 食管癌免疫抑制劑的研究進展[J]. 中國實用醫(yī)刊, 2019, 46(3):122-126.

3. Hou H, Meng Z, Zhao X, Ding G, Sun M, et al. (2019) Survival of Esophageal Cancer in China: A Pooled Analysis on Hospital-Based Studies From 2000 to 2018. Frontiers in Oncology 9:548.

4. Freddie B , Jacques F , Isabelle S , et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018.

5. Chen J, Luo S, Qin S, Cheng Y, Li Z, et al. (2019) Pembrolizumab vs chemotherapy in patients with advanced/metastatic adenocarcinoma (AC) or squamous cell carcinoma (SCC) of the esophagus as second-line therapy: Analysis of the Chinese subgroup in KEYNOTE-181. Annals of Oncology 30.

6. Kato K, Cho BC, Takahashi M, Okada M, Lin CY, et al. (2019) Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 20:1506-1517.

7. Finlay WJJ, Coleman JE, Edwards JSJohnson KS (2019) Anti-PD1 'SHR-1210' aberrantly targets pro-angiogenic receptors and this polyspecificity can be ablated by paratope refinement. MAbs 11:26-44.