專欄作者：司鐵

鮮衣怒馬少年時(shí)，醫(yī)藥江湖專欄識(shí)。

天下風(fēng)云出我輩，一入江湖歲月催。

王圖霸業(yè)談笑中，不勝人生一場(chǎng)醉。

藥品銷售TOP10的榜單，猶如武俠江湖中的華山論劍、科研界里的諾貝爾獎(jiǎng)、影視圈的奧斯卡紅毯，充滿了刀光劍影，激烈角逐下只有能者居之。

本文以全球知名數(shù)據(jù)分析公司GlobalData發(fā)布的《2025年全球最暢銷藥物預(yù)測(cè)》報(bào)告為準(zhǔn)，介紹各藥物靶點(diǎn)、領(lǐng)適應(yīng)癥在全球以及中國(guó)的競(jìng)爭(zhēng)格局。

表1. 2025年藥物預(yù)測(cè)全球TOP10

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)和GLOBALDATA官網(wǎng)

01、Keytruda、Opdivo（04）

PD-1抑制劑憑借臨床療效的巨大突破：一旦奏效，患者能夠長(zhǎng)期存活，有望做到腫瘤的治愈。自問世以來(lái)，PD-1抑制劑的臨床適應(yīng)癥進(jìn)展就備受矚目，市場(chǎng)暗潮涌動(dòng)的爭(zhēng)斗更是大家津津樂道的話題。

2019年10月29日，默沙東公布的第三季度業(yè)績(jī)報(bào)告顯示，K藥2019年前三季度的銷售額為79.73億美元，全年銷售額有望突破110億美元，市場(chǎng)上春風(fēng)得意。

而O藥與之相比則顯得相形見絀：O藥2019年前三季度的銷售額為54.41億美元，美國(guó)市場(chǎng)更是出現(xiàn)了負(fù)增長(zhǎng)。昔時(shí)寇，盡王侯，空弦斷翎何所求？曾經(jīng)引領(lǐng)風(fēng)騷的O藥看著K藥摧枯拉朽的增長(zhǎng)，估計(jì)也是唏噓不已。

從默沙東官網(wǎng)之前公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，K藥全球銷售的60-65%來(lái)自于肺癌，NSCLC作為腫瘤領(lǐng)域的必爭(zhēng)之地，決定了PD-(L)1單抗的興衰成敗。

K藥無(wú)論在NSCLC單藥一線用藥或者是聯(lián)合化療一線用藥都形成了牢不可控的優(yōu)勢(shì)：

√單藥用于一線NSCLC，(TPS ≥50%) (Keynote-024 )

√單藥用于一線NSCLC，(TPS ≥1%) (Keynote-042 )

√聯(lián)合培美曲塞&卡帕用于NSCLC非鱗癌，不考慮PD-L1表達(dá)情況(Keynote-189)

√聯(lián)合卡鉑&紫杉醇用于NSCLC鱗癌，不考慮PD-L1表達(dá)情況(Keynote-407)

圖1. FDA批準(zhǔn)用于NSCLC治療的PD-(L)1單抗

而與之對(duì)應(yīng)的，O藥在CheckMate-026和CheckMate-227P2的折戟沉沙，錯(cuò)失了NSCLC一線的大好良機(jī)。唯一值得慶幸的是，2019年ESMO會(huì)議上，O藥+伊匹木單抗III期臨床大獲成功，無(wú)論是PD-L1陽(yáng)性或者陰性都顯著獲益。BMS在生物標(biāo)志物PD-L1和TMB兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，終于找到了合適的臨床方案。O藥在經(jīng)歷幾年風(fēng)雨過后，NSCLC市場(chǎng)早已物是人非：羅氏的T藥和阿斯利康的I藥早已虎視眈眈，先后獲批一線NSCLC鱗癌與不可手術(shù)III期NSCLC輔助治療。

從獲批適應(yīng)癥來(lái)看，截止2019年11月，K藥共獲批15個(gè)瘤種，21個(gè)適應(yīng)癥，力壓O藥成為了臨床使用最為廣泛的PD-1抑制劑。O藥自從2018年8月拿下了SCLC三線后基本上顆粒無(wú)數(shù)，在多個(gè)適應(yīng)癥都以失敗告終：SCLC二線、肝癌一線……

表2. K藥獲批的適應(yīng)癥

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

國(guó)內(nèi)PD-(L)1單抗市場(chǎng)，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗即將成為國(guó)內(nèi)第六家、全球第十家上市的PD-(L)1單抗，霍奇金淋巴瘤結(jié)束了審批階段，尿路上皮癌處于NDA階段。

根據(jù)市場(chǎng)內(nèi)幕消息，國(guó)內(nèi)PD-(L)1單抗預(yù)計(jì)在70-80億左右，恒瑞與默沙東20億元左右，其他三家10億左右。K藥憑借一線NSCLC適應(yīng)癥的獲批，市場(chǎng)迅速放量，反之O藥在國(guó)內(nèi)PD-1單抗的沖擊下，似乎有些后繼無(wú)力。

近日，國(guó)內(nèi)PD-1單抗醫(yī)保目錄的談判也正如火如荼進(jìn)行，小道消息眾說(shuō)紛紜，國(guó)內(nèi)O藥基本上板上釘釘，主要是K藥是否肯大降價(jià)出現(xiàn)了爭(zhēng)議。

臨床適應(yīng)癥的獲批、醫(yī)保目錄的爭(zhēng)奪、資本的博弈……都讓國(guó)內(nèi)PD-1抑制劑市場(chǎng)爭(zhēng)斗懸而未決、充滿期待。

表3. 中國(guó)獲批上市的PD-(L)1單抗情況

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

02、阿哌沙班

曾幾何時(shí)，心血管市場(chǎng)誕生了阿托伐他汀與氯吡格雷等傳奇藥物，引領(lǐng)市場(chǎng)風(fēng)騷，如今，隨著專利到期，有所落寞。而作為如今心血管當(dāng)之無(wú)愧的榜首—阿哌沙班，憑借在凝血市場(chǎng)的優(yōu)異表現(xiàn)，2025年銷售額有望拿下187億美元的成績(jī)，再創(chuàng)往日榮光。

全球上市的口服抗凝藥中，自2014年開始，氯吡格雷市場(chǎng)份額持續(xù)走低，以沙班類為代表的凝血因子Xa抑制劑逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，代表藥物為阿哌沙班和利伐沙班。雖然阿哌沙班上市較晚，不過依靠具有更加出色的安全性表現(xiàn)，臨床上很快得到醫(yī)生群體的青睞，2017年，阿哌沙班超過利伐沙班，成為全球最暢銷的抗凝血藥物，此后更是保持著33%的增長(zhǎng)速率，不斷拉開與后來(lái)者的距離。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，由于缺乏渠道優(yōu)勢(shì)和上市較晚，阿哌沙班并未取得亮眼表現(xiàn)。不過如此巨大的品種，國(guó)內(nèi)眾多玩家早已蠢蠢欲動(dòng)，豪森藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、東陽(yáng)光、科倫藥業(yè)……介入了仿制。參照氯吡格雷的發(fā)展，伴隨2022年阿哌沙班專利到期的鈴聲，國(guó)內(nèi)帶量采購(gòu)估計(jì)是在劫難逃，上述廠家摩拳擦掌開始新一輪價(jià)格的廝殺。

表4. 國(guó)內(nèi)阿哌沙班上市情況

03、來(lái)那度胺

2019年BMS重金收購(gòu)新基公司，拿下了多發(fā)性骨髓瘤（MM）的重磅產(chǎn)品—來(lái)那度胺。MM是繼非霍奇金淋巴瘤的血液系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的13%，患者數(shù)目眾多。同時(shí)MM也是一種無(wú)法治愈的疾病，臨床治療的主要目標(biāo)是盡可能延長(zhǎng)患者生存期，整體市場(chǎng)容量巨大。2018年來(lái)那度胺銷售高達(dá)96.85億美元，是全球最暢銷的腫瘤藥物。

不過隨著強(qiáng)生的達(dá)雷木單抗一線用藥的獲批，來(lái)那度胺也面臨著巨大挑戰(zhàn)，增速有所放緩，預(yù)計(jì)2025年銷售額124億。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，百濟(jì)神州負(fù)責(zé)來(lái)那度胺的銷售，由于價(jià)格相對(duì)高昂，市場(chǎng)并未完全放量。隨著雙鷺?biāo)帢I(yè)、正大天晴和齊魯藥業(yè)仿制藥的上市，來(lái)那度胺的價(jià)格也開始了懸崖下跌，從最初的兩萬(wàn)左右下降到如今的三四千。不出意外，多發(fā)性骨髓瘤的兩個(gè)基石藥物：來(lái)那度胺和硼替佐米，帶量采購(gòu)已成定局。

05、依布替尼

BTK抑制劑依布替尼于2013年11月13日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于多個(gè)淋巴瘤的治療，商品名為Imbruvica®。預(yù)計(jì)2025年依布替尼銷售高達(dá)119億美元。

由于BTK小分子抑制劑特異性非常好，在B細(xì)胞類惡性腫瘤及一些B細(xì)胞免疫類疾病的治療顯現(xiàn)出非常好的優(yōu)勢(shì)，BTK抑制劑也因此成為了血液瘤市場(chǎng)前景最好的藥物。在接下來(lái)短短四年時(shí)間里，依魯替尼年銷售額接連攀升，已經(jīng)躋身為一線超級(jí)重磅炸彈行列，2018年高達(dá)62.05億美元。

而這個(gè)月圈內(nèi)最讓人振奮人心的莫過于百濟(jì)神州的二代BTK抑制劑跨越太平洋，登頂美國(guó)，成為了首個(gè)本土被FDA認(rèn)準(zhǔn)上市的藥物。除了在套細(xì)胞淋巴瘤療效上顯著優(yōu)于依布替尼外，還自帶“made in china”的標(biāo)簽，定義了最低價(jià)，為國(guó)人揚(yáng)眉吐氣了一把。

圖2. 來(lái)源于藥融圈

國(guó)內(nèi)方面，強(qiáng)生的依布替尼在2018年醫(yī)保目錄談判過程，降價(jià)80%成功入駐腫瘤醫(yī)保目錄，隨著百濟(jì)的澤布替尼上市在即，在良好的口碑加持下，BTK市場(chǎng)一觸即發(fā)。

06、阿達(dá)木單抗

2018年，艾伯維公司的阿達(dá)木單抗拿下了199億美元的成績(jī)，在全球獲批17個(gè)適應(yīng)癥，憑借碾壓式的表現(xiàn)毫無(wú)懸念摘得桂冠。真有武俠小說(shuō)中獨(dú)孤求敗的意味：?jiǎn)韬?，生平求一敵手而不可得，誠(chéng)寂寥難堪也。藥魔修美樂既無(wú)敵于天下，乃立flag于斯。

不過2019年后，因?qū)＠Ｗo(hù)到期和美國(guó)、歐洲市場(chǎng)的沖擊，修美樂的全球統(tǒng)治力不復(fù)當(dāng)年，銷量開始出現(xiàn)了下滑。艾伯維發(fā)布的2019年第一季度業(yè)績(jī)報(bào)告顯示，修美樂在全球的銷售額下滑了5.6%，為44.46億美元。Global預(yù)計(jì)2025年阿達(dá)木單抗銷售額為103億美元。

與國(guó)外市場(chǎng)的火爆不同，以阿達(dá)木單抗為首的TNF-α抑制劑在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)表現(xiàn)可謂是不盡人意，龍頭老大—三生國(guó)建占據(jù)了TNF-α抑制劑的半壁江山，銷售額在10億人民幣，阿達(dá)木單抗只貢獻(xiàn)了2億，實(shí)在與全球藥王的頭銜不相符。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的反差歸根結(jié)底還是在于TNF-α生物制劑價(jià)格的高昂，隨著百奧泰國(guó)內(nèi)首個(gè)阿達(dá)木單抗的上市，眾多藥企的蜂擁而入，艾伯維也勉為其難開始順應(yīng)“民意”。一直被大家“怒其不爭(zhēng)”的自免市場(chǎng)能否在未來(lái)迎來(lái)大爆發(fā)，生物類似物是否會(huì)進(jìn)入下一個(gè)集采名單？都讓業(yè)界浮想聯(lián)翩。

07、Biktarvy

隨著吉利德在丙肝市場(chǎng)的節(jié)節(jié)敗退，抗病毒市場(chǎng)的焦點(diǎn)再次回到了HIV身上。

HIV市場(chǎng)的爭(zhēng)奪主要集中在替諾福韋艾拉酚胺（吉利德公司的新核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑-TAF）和多替拉韋（GSK公司最引倚重的整合酶抑制劑）的王牌對(duì)決中。

面對(duì)這主要品種Truvada市場(chǎng)下滑時(shí)，吉利德就及時(shí)打出了TAF這一張好牌，相較于之前上市的富馬酸替諾福韋，TAF具有更優(yōu)的病毒抑制效果和安全性。

Biktarvy被吉利德寄予厚望，在TAF為主的復(fù)方藥基礎(chǔ)上還引入了整合酶抑制劑，療效出相比之前的復(fù)方藥物療效有所提高。上市不到一年時(shí)間就拿下了11.84億美元的成績(jī)，頗具超級(jí)重磅炸彈的氣質(zhì)。預(yù)計(jì)2025年Biktarvy銷售額為100億美元。

表5. 2018年HIV藥物TOP10

整理自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

08、哌柏西利

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的腫瘤，患者體內(nèi)的雌激素（ER）受體、孕激素受體（PR）和人類表皮生長(zhǎng)因子（HER2）受體往往會(huì)過度表達(dá)。雌激素和孕激素受體統(tǒng)稱為激素受體HR。臨床上會(huì)根據(jù)腫瘤組織中基因表達(dá)及蛋白水平將乳腺癌分成四類（+表示陽(yáng)性，-表示陰性）：

表6. 乳腺癌分型

Luminal A型，（HR+/HER2-）乳腺癌是發(fā)病率最高的亞型，占比60%。之前，臨床一線用藥來(lái)曲唑（可以降低雌激素水平）中位無(wú)進(jìn)展生存期只有14.5個(gè)月，而CDK4/6--哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑之后中位PFS高達(dá)24.8個(gè)月，成為了近幾十年乳腺癌最重大的突破。哌柏西利憑借如此顯著的療效優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)迅速放量，2018年銷售額為41.18億美元，預(yù)計(jì)2025年銷售額為90億美元，接替曲妥珠單抗成為乳腺癌的頭牌。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，恒瑞的CDK4/6抑制劑—SHR6390結(jié)構(gòu)式與哌柏西利相差無(wú)幾，堪稱最性價(jià)比的metoo改造，僅將吡啶上的哌嗪替換成了哌啶，目前處于臨床III期。加上去年上市的HER2小分子抑制劑吡咯替尼，國(guó)內(nèi)乳腺癌市場(chǎng)未來(lái)可期。

圖3. 哌柏西利（左）SHR6390（右）結(jié)構(gòu)式

09、烏司奴單抗

銀屑病市場(chǎng)上，強(qiáng)生與諾華公司的交相呼應(yīng)，重磅迭起。IL-12/23烏司奴單抗憑借先行的優(yōu)勢(shì)，目前在銀屑病市場(chǎng)遙遙領(lǐng)先，2018年銷售額為51億美元。

表7. 烏司奴單抗VS蘇金單抗

諾華公司的IL-17蘇金單抗依靠頭對(duì)頭研究，打敗了烏司奴單抗，市場(chǎng)上一路高歌猛進(jìn)，大有趕超的趨勢(shì)。而強(qiáng)生公司也并沒有坐以待斃，2017上市的IL-23單抗guselkumab在次年與蘇金單抗頭對(duì)頭研究中PK成功一雪前恥，堪稱相愛相殺。

隨著銀屑病市場(chǎng)多個(gè)重磅藥物的上市，烏司奴單抗增速開始放緩，預(yù)計(jì)2025年銷售額為75億美元。

10、度拉糖肽

糖尿病市場(chǎng)，胰島素伴隨諸多爆款藥物專利到期、其他種類的競(jìng)爭(zhēng)，市場(chǎng)內(nèi)憂外患，開始份額接連下滑。2018年諾和諾德的GLP-1抑制劑利拉魯肽已經(jīng)接過賽諾菲的甘精胰島素成為了糖尿病的霸主。

GLP-1受體激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn)在于其降血糖的同時(shí)還具有額外的心血管收益，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重（減肥藥），成為了糖尿病市場(chǎng)最炙手可熱的領(lǐng)域。

表8. 糖尿病市場(chǎng)TOP10

禮來(lái)的度拉糖肽更是不逞多讓，每年保持著高速的增長(zhǎng)，2018年貢獻(xiàn)了32億美元，有望在兩年之內(nèi)取代利拉魯肽的王者之位，預(yù)計(jì)2025年銷售額為72億美元。

當(dāng)然，貴為糖尿病之王的諾和諾德，當(dāng)然不會(huì)將好不容易得來(lái)的王位拱手于禮來(lái)。2017年12月上市的索馬魯肽在降糖和減重效果“頭對(duì)頭”打敗度拉糖肽，成為了史上最好的糖尿病藥物。索馬魯肽2019年三季度銷售額達(dá)4.66億美元，前三季度銷售額10.26億美元，預(yù)計(jì)全年銷售額16-20億美元。

此外，2019年9月口服版索馬魯肽也被FDA批準(zhǔn)上市，山雨欲來(lái)，一場(chǎng)糖尿病之王的爭(zhēng)奪戰(zhàn)悄然上演。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，豪森已經(jīng)上市了國(guó)內(nèi)第一個(gè)長(zhǎng)效GLP-1類藥物--洛塞那肽，隨著GLP-1藥物降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保目錄，國(guó)內(nèi)指南重視程度的加強(qiáng)，市場(chǎng)逐漸開始放量。根據(jù)諾和諾德數(shù)據(jù)顯示，2019年中國(guó)糖尿病市場(chǎng)GLP-1占比從去年的1.2%漲至1.9%。

參考：

1. Global Data

2. 藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)