當(dāng)靶向T細(xì)胞共抑制分子信號的CTLA-4，PD-（L）1的抗體藥物在腫瘤治療中廣泛運(yùn)用后，不免會被設(shè)想二者聯(lián)用是否能發(fā)揮更大的功效。

CTLA-4位于T細(xì)胞表面，當(dāng)T細(xì)胞被過度活化時(shí)，CTLA-4與CD28競爭性結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞的B7，使得T細(xì)胞活躍程度降低，無法殺傷癌細(xì)胞；同時(shí)，T細(xì)胞過度活化時(shí)會產(chǎn)生PD-1，癌細(xì)胞的PD-L1與其結(jié)合后，抑制T細(xì)胞活躍，使癌細(xì)胞得躲避T細(xì)胞的殺傷。所以，CTLA-4和PD-1抗體類藥物，一個(gè)給予抗原呈遞細(xì)胞信號以在初期激活T細(xì)胞，一個(gè)避免癌細(xì)胞從耗竭的T細(xì)胞免疫逃逸。因此，將二者聯(lián)用，有望通過平衡T細(xì)胞活性以得到藥效的提升。

Nature近日公布了目前與PD-1/PD-L1抗體藥物組合進(jìn)行臨床試驗(yàn)的295個(gè)藥物靶點(diǎn)，CTLA-4 相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量排名第二，僅次于化療。

不同藥物與PD-(L)1抗體藥物聯(lián)用的臨床試驗(yàn)數(shù)量（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

目前，CTLA-4+PD-(L)1抑制劑組合適應(yīng)癥探索最多，進(jìn)展最快的是BMS的兩大免疫檢查點(diǎn)抑制劑Ipilimumab 和Nivolumab，先從Ipi+Nivo已被批準(zhǔn)的黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和高M(jìn)SI/MMR缺陷的結(jié)直腸癌三個(gè)適應(yīng)癥說起。

全面占據(jù)晚期黑色素瘤治療

組合療法Nivo1mg/ kg+Ipi 3mg / kg Q3W，用藥4周期，隨后Nivo3mg / kg Q2W單藥維持治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性，已經(jīng)成為12歲以上青少年和成人無論BRAF突變狀態(tài)的一線治療。

2015年10月1日，美國FDA批準(zhǔn)用于BRAF V600突變野生型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一線治療（基于CheckMate -069試驗(yàn)結(jié)果）；

2016年1月23日，美國FDA批準(zhǔn)用于無論BRAF突變狀態(tài)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一線治療（基于CheckMate -067試驗(yàn)結(jié)果）；

2017年7月24日，批準(zhǔn)用于12歲以上青少年無論BRAF突變狀態(tài)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一線或以上治療。

今年的ESMO公布了CheckMate-067試驗(yàn)的5年生存新突破，一線治療晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者時(shí)，與Ipi和Nivo分別單藥療法相比，Nivo+Ipi改善了總生存期（OS），三組5年總生存率分別為26%、44%和52%，這將10年前晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤5年生存率的5%，提高到了史無前例的10倍，但是3/4級不良反應(yīng)在聯(lián)用組相對于Nivo和Ipi單藥都翻番，分別為59%, 23% 和28%。

CheckMate -067試驗(yàn)5年隨訪生存曲線

Ipi+Nivo對無癥狀腦轉(zhuǎn)移晚期黑色素瘤療效顯示療效：超過1/3的晚期黑色素瘤患者在診斷時(shí)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，有高達(dá)75%的黑色素瘤患者因發(fā)生腦轉(zhuǎn)移而死亡。CheckMate 204 試驗(yàn)納入101名無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者， 與一線治療用藥方式一致，中位隨訪達(dá)20.6個(gè)月，顱內(nèi)外反應(yīng)率為54%和49%。所以對于小體積、低數(shù)量轉(zhuǎn)移灶，無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者也許可以不需要進(jìn)行立體定向放射手術(shù)也可有獲得生存獲益。

Ipi+Nivo作為III期黑色素瘤新輔助效果更優(yōu)：局部黑色素瘤手術(shù)治療后僅有Nivo和Pembro被批準(zhǔn)用于輔助治療，OpACIN 試驗(yàn)首次探索Ipi+Nivo作為IIIB/C期黑色素瘤患者新輔助或輔助治療，結(jié)果顯示30個(gè)月OS在新輔助和輔助分別為90%和67%。

免疫治療逐漸成為腎細(xì)胞癌一線治療的主流

Ipi+Nivo已經(jīng)在2018年4月16日獲批用于中高危晚期RCC一線治療，為免疫治療成為晚期腎細(xì)胞癌一線治療增加更多證據(jù)。CheckMate-214試驗(yàn)中Ipi+Nivo比舒尼替尼降低了37%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，今年8月公布的更新長期生存隨訪結(jié)果也一致，中位隨訪32.4個(gè)月，Ipi+Nivo的OS未達(dá)到，舒尼替尼組為26.6個(gè)月。

腎細(xì)胞癌一線治療免疫治療試驗(yàn)有效性

目前晚期腎細(xì)胞癌一線治療藥物還是以VEGFR抑制劑為主，Ipi+Nivo是唯一雙免疫聯(lián)合治療且生存優(yōu)勢明顯，但僅用于中高?；颊呷巳?，這部分市場很可能終將被可用于全患者人群的Axitinib與Avelumab或Pmebrolizumab聯(lián)用的組合所取代，許多低?；颊呷巳喝允荲EGF驅(qū)動。

向高M(jìn)SI/MMR缺陷的結(jié)直腸癌前線治療推進(jìn)

Nivo+低劑量Ipi是繼Pembro和Nivo單藥分別被批準(zhǔn)用于高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）/MMR缺陷實(shí)體瘤二三線治療后，也在2018年7月11日獲批用于這一高度未滿足的人群。

含有MSI高/ MMR缺陷型的腫瘤類型和階段

高M(jìn)SI/MMR缺陷結(jié)直腸癌免疫治療試驗(yàn)有效性

鑒于高M(jìn)SI/MMR缺陷主要存在于不到10%的結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌和胃腺癌中，人群市場不大，但Checkmate-142在 2018年更新了試驗(yàn)中一線治療人群一年生存積極的數(shù)據(jù)，有機(jī)會向一線推進(jìn)。

NSCLC一線治療探索之路一波三折

自Pembro聯(lián)合化療首先獲批用于轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療后，BMS也希望能打入一線治療，這一路頗為波折，期待最終結(jié)果公布。

2019年10月22日，BMS宣布Nivo+低劑量Ipi后再聯(lián)合兩輪化療，用于晚期NSCLC一線治療的三期臨床研究CheckMate-9LA達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與CheckMate-227part1類似，不同之處在于，Nivo+Ipi聯(lián)用組還加入了兩個(gè)化療周期。

納入2200名肺癌患者，3個(gè)一線治療III期合為一的Checkmate227

Checkmate227試驗(yàn)從目前公布的結(jié)果看，憂過于喜：一是part2中Nivo+化療比較化療未顯示生存優(yōu)勢；二是part 1a+b部分在高TMB水平人群Nivo+Ipi比化療雖能OS顯著性延長，但根據(jù)歐盟審評中心要求補(bǔ)充低TMB水平人群有效性數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，OS在TMB高和低水平人群無差別，而后BMS不得不撤回了Nivi+Ipi在高TMB水平人群NSCLC一線治療的上市申請。

TMB高水平的腫瘤，代表著腫瘤細(xì)胞中能被免疫系統(tǒng)識別的腫瘤新抗原數(shù)量可能越多，曾被認(rèn)為是在I-O治療中較為有前景的生物標(biāo)記物，但從目前臨床證據(jù)看，TMB作為在肺癌中生物標(biāo)記物被澆冷水：先是AZ的納入TMB≥20 mut/Mb人群NEPTUNE試驗(yàn)失敗，然后今年ESMO會議公布的tTMB在KEYNOTE-189和021用于轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線研究中探索性分析顯示，TMB不能預(yù)測pembro的療效，且TMB與PD-L1表達(dá)水平也無相關(guān)性。

給BMS帶來安慰的是part 1a部分PD-L1≥1%人群Nivo+Ipi比化療顯示生存優(yōu)勢，但是Pembro+化療已經(jīng)獲批于這一人群，且Nivo+Ipi毒性更大，除非OS能更明顯超越，否則比較難說服患者選用。

NSCLC一線免疫治療試驗(yàn)有效性

在小細(xì)胞肺癌Nivo+Ipi進(jìn)展低于預(yù)期，CheckMate 032試驗(yàn)中的Nivo±Ipi vs. Nivo單藥，盡管ORR有所提高：21.9％ vs. 11.6％,但兩組的OS沒有顯著性差異，且聯(lián)合組3/4級治療相關(guān)不良事件是Nivo單藥的3倍。

早期探索顯示優(yōu)勢，需要更大規(guī)模的驗(yàn)證性試驗(yàn)

還有其他不少適應(yīng)癥在早期探索顯示腫瘤應(yīng)答優(yōu)勢，近期公布新結(jié)果的有以下適應(yīng)癥。

間皮瘤：胸膜間皮瘤極具侵略性，目前無一線培美曲塞和鉑類化療后進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)療法，Nivo+Ipi比Nivo單藥顯示生存優(yōu)勢，mOS分別為15.9和11.9個(gè)月，這是個(gè)好兆頭，目前正在進(jìn)行III期試驗(yàn)，進(jìn)展較快。

胃食管癌：CheckMate-032試驗(yàn)探索了Nivo單藥和Nivo+Ipi兩種不同劑量組合用于經(jīng)過至少1線治療的晚期胃食管癌患者，12個(gè)月PFS在單藥組達(dá)8%,而聯(lián)用組最高可達(dá)17%，對比Pembro被批準(zhǔn)用于食管鱗癌二線治療，Pembro單藥相比化療，12月PFS分別為15%和9%。

前列腺癌：表達(dá)AR-V7的轉(zhuǎn)移性前列腺癌是一種攻擊性表型，生存率較低。AR-V7陽性腫瘤可能富含DNA修復(fù)缺陷（DRD），可能使它們對免疫檢查點(diǎn)阻斷更為敏感，在一個(gè)Nivo+Ipi的II期試驗(yàn)中也顯示對具有DRD的AR-V7轉(zhuǎn)移性前列腺癌顯示初步療效。

肉瘤：在Alliance A091401試驗(yàn)中，納入至少接受過一線系統(tǒng)性治療的轉(zhuǎn)移性肉瘤患者，探索了Nivo+Ipi兩種不同聯(lián)用劑量，結(jié)果顯示ORR在聯(lián)用組優(yōu)于單藥組，分別為14%和5%。

聯(lián)用增加的安全性問題不容小覷

在使用免疫治療的過程中，由于脫靶效應(yīng)造成免疫系統(tǒng)過度激活而帶來的毒性，被稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)irAE，從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和藥物警戒數(shù)據(jù)庫中都發(fā)現(xiàn)CTLA-4與PD-(L)1抗體藥物聯(lián)用時(shí)irAE比單藥高。

根據(jù)WHO藥物警戒數(shù)據(jù)庫顯示，致命irAE在CTLA-4+PD-(L)1抗體聯(lián)用，PD-(L)1抗體和CTLA-4抗體單藥中發(fā)生率分別為1.23%，1.08%和0.36%，因聯(lián)用造成死亡的主要irAE有結(jié)腸炎，心肌炎，肝炎，肺炎和肌炎，其中肌肉炎，特別是肌無力常和心肌炎同時(shí)發(fā)生。雖然從癥狀發(fā)作到死亡的中位時(shí)間為32天，目前尚無生物標(biāo)志物可以可靠地預(yù)測irAE，取決于腫瘤和治療類型，其實(shí)在臨床治療過程中有可能隨時(shí)發(fā)生。

ipilimumab+PD-1抗體藥物irAE發(fā)生程度和時(shí)間

3/4級的irAE常需要使用糖皮質(zhì)激素注射劑或更強(qiáng)的免疫抑制劑如TNF-α抑制劑如infliximab等，此時(shí)需要考慮合并用藥可能帶來的疲乏或增重等其他不良反應(yīng)。目前隨著CTLA-4+PD-(L)1抗體藥物被運(yùn)用于越來越多的晚期腫瘤患者中，與毒性管理相關(guān)的經(jīng)濟(jì)性問題也是值得關(guān)注的。

對于聯(lián)用毒性管理也有一些探索，包括給藥方式的調(diào)整，如直接在短期CTLA-4抗體后再進(jìn)行PD-1抗體的治療可能具有相似的療效，但毒性降低，或通過預(yù)防性地使用TNF抑制劑也能有效緩解CTLA-4和PD-1抗體聯(lián)用時(shí)產(chǎn)生的副作用，特別是肝炎和結(jié)腸炎的疾病程度，甚至還能增強(qiáng)抗腫瘤的療效。

其他臨床在研產(chǎn)品

其他在研的CTLA-4+PD-(L)1抗體組合還有阿斯利康的Durvalumab + Tremelimumab，Agenus制藥的AGEN1884 + AGEN2034，OncoImmune 的CTLA-4抗體ONC-392+Pembrolizumab，再生元的PD-1抗體Cemiplimab+Ipilimumab，和CTLA-4抗體REGN 4659+ Cemiplimab。

還有其他針對CTLA-4+PD-1雙靶點(diǎn)產(chǎn)品，其中雙抗或融合蛋白進(jìn)度較快，其通過阻斷兩個(gè)靶點(diǎn)產(chǎn)生的加和性/協(xié)同效應(yīng)或同時(shí)連接兩種受體實(shí)現(xiàn)單一特異性抗體無法實(shí)現(xiàn)的功效，目前都尚未有臨床結(jié)果公布。

部分臨床階段CTLA-4+PD-(L)1雙靶點(diǎn)產(chǎn)品