今日（11月8日），國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布關(guān)于再次公開征求《臨床急需藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則》意見的通知，較2017年12月原技術(shù)指南，該指導(dǎo)意見稿中明確適用范圍為“未在中國境內(nèi)上市銷售，但臨床急需的中藥、化學(xué)藥和生物制品。”

該意見稿是根據(jù)新版藥品管理法、疫苗管理法、藥品注冊管理辦法（征求意見稿），借鑒國際經(jīng)驗，結(jié)合我國藥品審評工作實踐而制定。

臨床急需藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)的出臺，將吸引更多創(chuàng)新藥優(yōu)先到中國申請審評和上市，同時也可以激發(fā)國內(nèi)企業(yè)以臨床需求為驅(qū)動，研發(fā)出更多的新藥。

該指導(dǎo)意見稿指出，附條件批準(zhǔn)上市是指用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及罕見病的藥品、公共衛(wèi)生方面急需的藥品等。此外，還包括未被滿足的臨床需求如無批準(zhǔn)可用的治療方法、有可用的治療方法、解決新出現(xiàn)或預(yù)期會發(fā)生的公共衛(wèi)生需求。

不久前，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了綠谷制藥治療阿爾茨海默病新藥“九期一”（甘露特鈉，代號：GV-971）的上市申請。九期一是中國原創(chuàng)、全球首個靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，填補(bǔ)了這一領(lǐng)域17年無新藥上市的空白。

九期一的出現(xiàn)讓中國醫(yī)藥界為之沸騰，而中國的原創(chuàng)新藥正在科研努力和政策扶持下進(jìn)入爆發(fā)期。

近日在某會議上，新浪醫(yī)藥從相關(guān)人士處知悉，目前國內(nèi)系統(tǒng)產(chǎn)生創(chuàng)新藥的時代未到來，還需要國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過智庫研究評估藥品上市標(biāo)準(zhǔn)體系，平衡好患者可及性和產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，拿捏好與國家接軌的節(jié)奏。

該人士指出，以臨床價值為驅(qū)動，以患者為核心的創(chuàng)新藥研發(fā)生態(tài)尚未形成，這需要藥物創(chuàng)新各相關(guān)方共同努力，培育與創(chuàng)新相適應(yīng)的創(chuàng)新藥研發(fā)生態(tài)。

而類似于臨床急需藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)文件，無疑有助于我國構(gòu)建全新的創(chuàng)新藥研發(fā)生態(tài)，構(gòu)建與國際趨同的審評管理體系等。

無獨有偶，近日國家發(fā)改委發(fā)布的區(qū)域醫(yī)療中心建設(shè)試點工作方案也提到鼓勵創(chuàng)新藥物和技術(shù)使用。給予區(qū)域醫(yī)療中心必要的新技術(shù)應(yīng)用政策，鼓勵開展創(chuàng)新藥品、醫(yī)療器械臨床試驗，對正在開展臨床試驗、用于治療嚴(yán)重危及生命且在我國尚無同品種產(chǎn)品獲準(zhǔn)注冊的醫(yī)療器械，逐步在區(qū)域醫(yī)療中心開展拓展性使用。

鼓勵區(qū)域醫(yī)療中心發(fā)揮重點科室優(yōu)勢，對區(qū)域內(nèi)確需使用的、國內(nèi)尚未注冊的少量臨床急需藥品，依法提出臨時進(jìn)口申請，國家藥品監(jiān)督管理部門加快審批。

在京、滬等地優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源的輸出幫扶下，區(qū)域醫(yī)療中心有望成為催生創(chuàng)新研發(fā)的高地。

另外，值得一提的是，在原技術(shù)指南上，該意見稿修訂內(nèi)容包括增加了附條件批準(zhǔn)上市藥品的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)要求；附條件批準(zhǔn)上市的基本條件增加了疫苗的相關(guān)描述；增加了附條件批準(zhǔn)上市藥品的《藥品注冊批件》、說明書和標(biāo)簽的描述規(guī)定，明確了以補(bǔ)充申請的形式提交附條件批準(zhǔn)上市后完成的臨床試驗以推動藥品常規(guī)批準(zhǔn)上市等。

附臨床急需藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）

一、前言

為落實《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號），鼓勵以臨床需求為核心的藥物創(chuàng)新，加快具有臨床價值的臨床急需藥品上市，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國疫苗管理法》、《藥品注冊管理辦法（征求意見稿）》，借鑒國際經(jīng)驗，結(jié)合我國藥品審評工作實踐，制定本指導(dǎo)原則。

附條件批準(zhǔn)上市是指用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及罕見病的藥品、公共衛(wèi)生方面急需的藥品，現(xiàn)有臨床研究資料尚未滿足常規(guī)上市注冊的全部要求，但藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價值，因臨床急需，在規(guī)定申請人必須履行特定條件的情況下基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數(shù)據(jù)而批準(zhǔn)上市。其目的是縮短藥物臨床試驗的研發(fā)時間，提早應(yīng)用于無法繼續(xù)等待的急需病人。附條件批準(zhǔn)上市不包括因臨床試驗設(shè)計或執(zhí)行過程中存在缺陷而不能達(dá)到上市許可要求的情況。

通常，附條件批準(zhǔn)上市藥品的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)要求與常規(guī)批準(zhǔn)上市藥品相同；對于公共衛(wèi)生方面急需的藥品或應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥品，可根據(jù)具體情況，結(jié)合藥品的獲益-風(fēng)險進(jìn)行評價。

本指導(dǎo)原則適用于未在中國境內(nèi)上市銷售，但臨床急需的中藥、化學(xué)藥和生物制品。

申請人在獲得附條件批準(zhǔn)上市后，需按照所附的特定條件，開展新的或繼續(xù)正在進(jìn)行的臨床試驗，這些臨床試驗通常是以確認(rèn)預(yù)期的臨床獲益為目的的確證性臨床試驗，為常規(guī)上市提供充足證據(jù)。

二、附條件批準(zhǔn)上市的基本條件

（一）符合以下情形的臨床急需藥物，可申請附條件批準(zhǔn)：

1. 目標(biāo)適應(yīng)癥為嚴(yán)重且危及生命的疾病，其現(xiàn)有治療手段具有未滿足的臨床需求，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示其療效并能預(yù)測其臨床獲益的；

2. 治療罕見病的臨床急需藥品，境外已批準(zhǔn)上市或境內(nèi)已有臨床數(shù)據(jù)顯示其療效并能預(yù)測其臨床獲益的；

3. 公共衛(wèi)生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數(shù)據(jù)顯示其療效并能預(yù)測其臨床獲益的；

4. 應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或國家衛(wèi)生行政部門認(rèn)定急需并被依法列入特別審批程序的其他疫苗，經(jīng)評估獲益大于風(fēng)險的。

（二）未被滿足的臨床需求通常包括以下情況：

1. 無批準(zhǔn)可用的治療方法。

2. 有可用的治療方法：當(dāng)一種疾病存在可用的治療方法，如果新的治療藥物能滿足下述條件之一，通常也被認(rèn)為可解決未滿足的臨床需求：

（1）與現(xiàn)有療法相比，對疾病的預(yù)后有明顯改善作用；

（2）用于對現(xiàn)有療法不耐受或無療效的患者可取得明顯療效；

（3）可以與現(xiàn)有療法不能聯(lián)用的其他關(guān)鍵藥物或治療方式有效地聯(lián)用并取得明顯療效；

（4）療效與現(xiàn)有療法相當(dāng)，但可避免現(xiàn)有療法的嚴(yán)重毒性，或降低有害的藥物相互作用，或顯著改善病人的依從性；

3. 解決新出現(xiàn)或預(yù)期會發(fā)生的公共衛(wèi)生需求。

三、附條件批準(zhǔn)藥物的療效評價

對于臨床急需藥物，可基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數(shù)據(jù)而附條件批準(zhǔn)上市。申請人應(yīng)說明所選擇的替代終點、中間臨床終點或選擇早期臨床試驗數(shù)據(jù)與預(yù)期的臨床獲益之間的相關(guān)性、合理性，并提供相應(yīng)的證據(jù)。

1. 有效性評價終點指標(biāo)

通常用于藥物有效性評價的指標(biāo)應(yīng)為臨床終點。臨床終點是指可以直接測量藥物療效的特征或變量，即藥物對患者感覺（例如癥狀緩解）、功能（例如運動性改善、延緩或阻止功能衰退等）或生存影響的直接評價。

用于附條件批準(zhǔn)臨床急需藥品上市的有效性評價終點通常有兩類：

（1）很可能預(yù)測臨床獲益的替代終點。替代終點一般是一個生物標(biāo)志物，可以是實驗室檢查項目、放射影像學(xué)、體征或其他指標(biāo)，其本身并不衡量臨床獲益，但可以預(yù)測臨床獲益。依據(jù)其對臨床獲益的預(yù)測能力，替代終點可以是已知可以合理預(yù)測臨床獲益的指標(biāo)，或者是很可能預(yù)測臨床獲益的指標(biāo)。

（2）可以早期評估臨床獲益的中間臨床終點。中間臨床終點一般是指在治療慢性疾病的臨床獲益評價中，通常認(rèn)為短期臨床獲益很可能預(yù)測長期臨床獲益。例如，治療多發(fā)性硬化病的藥物在獲得常規(guī)批準(zhǔn)時需要提供2年的用藥臨床療效評價，而在附條件批準(zhǔn)時，中間臨床終點指標(biāo)則是1年的用藥療效評價。

在確證性臨床試驗中，應(yīng)用替代終點指標(biāo)或中間臨床終點指標(biāo)的研究結(jié)果可以合理預(yù)測該產(chǎn)品很可能具有療效和臨床獲益的，可給予附條件批準(zhǔn)上市。

2.早期臨床試驗數(shù)據(jù)

早期臨床試驗數(shù)據(jù)通常是指在開展確證性臨床試驗前所獲得的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)早期臨床試驗數(shù)據(jù)，可合理預(yù)測或判斷其臨床獲益的，可以在完成確證性臨床試驗前給予附條件批準(zhǔn)上市。

3. 境外臨床試驗數(shù)據(jù)

境外已批準(zhǔn)上市的治療罕見病的臨床急需藥品，基于境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可以在完成種族敏感性試驗前給予附條件批準(zhǔn)上市。

四、附條件批準(zhǔn)上市的申請

（一）溝通交流

1. 臨床試驗開展前

申請人在附條件批準(zhǔn)上市的臨床試驗開展前，應(yīng)與國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）進(jìn)行溝通交流，以明確下列問題：

（1）臨床試驗中所選擇的替代終點指標(biāo)的合理性及其可合理預(yù)測臨床獲益的標(biāo)準(zhǔn)或

（2）臨床試驗中中間臨床終點指標(biāo)的選擇及其可合理預(yù)測臨床獲益的標(biāo)準(zhǔn)或

（3）對早期臨床試驗數(shù)據(jù)的要求，包括療效評價的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)，可合理預(yù)測臨床獲益的依據(jù)。

（4）上市后臨床試驗的設(shè)計和實施計劃。

（5）其他附條件批準(zhǔn)的前提條件，包括藥學(xué)、藥理毒理學(xué)研究等。

溝通會議紀(jì)要將作為附條件批準(zhǔn)上市申請的受理、立卷審查和審評審批的重要依據(jù)。

2. 提交上市申請前

申請附條件批準(zhǔn)上市前，申請人應(yīng)當(dāng)就已有臨床試驗數(shù)據(jù)、藥學(xué)和藥理毒理學(xué)數(shù)據(jù)、申請附條件批準(zhǔn)上市的意向以及上市后繼續(xù)完成的研究工作、上市后風(fēng)險控制計劃等與藥審中心進(jìn)行溝通交流。經(jīng)溝通交流確認(rèn)后，可提出藥品上市注冊申請。

（二）提交上市申請的要求

根據(jù)替代終點指標(biāo)而附條件批準(zhǔn)上市的，申請人應(yīng)在申請上市許可時提交承諾的上市后確證性臨床研究計劃和方案以及完成期限、上市后風(fēng)險控制計劃等。

根據(jù)中間臨床終點而附條件批準(zhǔn)上市的，申請人需承諾按已確定的臨床試驗方案完成臨床試驗并提交上市后風(fēng)險控制計劃。

根據(jù)早期臨床試驗數(shù)據(jù)附條件批準(zhǔn)上市的，申請人應(yīng)在申請上市許可時提交后續(xù)臨床研究計劃和方案以及完成期限、上市后風(fēng)險控制計劃等。

已在境外批準(zhǔn)上市的治療罕見病的藥品，申請人需按照我國相關(guān)要求提交支持其境外批準(zhǔn)上市的臨床試驗數(shù)據(jù)以及種族敏感性研究的計劃和方案、風(fēng)險控制計劃。

在上市申請審評期間，申請人與藥審中心可進(jìn)一步就上述內(nèi)容討論確定并達(dá)成一致意見，申請人應(yīng)按時完成所有承諾的臨床試驗。

五、附條件批準(zhǔn)上市的上市后要求

對附條件批準(zhǔn)的藥品，國家藥監(jiān)局將以《藥品注冊批件》附件的形式將藥品上市所附條件以及申請人承諾的研究和完成期限通知藥品上市許可持有人。

在藥品說明書【適應(yīng)癥】和【臨床試驗】項下，應(yīng)注明本品為基于替代終點（或中間臨床終點或早期臨床試驗數(shù)據(jù)）獲得附條件批準(zhǔn)上市，尚未獲得臨床終點數(shù)據(jù)，有效性和安全性有待上市后進(jìn)一步確證；【批準(zhǔn)文號】項下應(yīng)注明“附條件批準(zhǔn)上市”字樣。藥品標(biāo)簽中相關(guān)內(nèi)容應(yīng)與說明書保持一致。

藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在藥品上市后采取相應(yīng)的風(fēng)險管理措施，保證患者用藥安全。并在規(guī)定期限內(nèi)按要求完成承諾的藥物臨床試驗等相關(guān)研究，以補(bǔ)充申請方式報藥審中心申請常規(guī)批準(zhǔn)上市。

附條件批準(zhǔn)上市后開展新的或繼續(xù)進(jìn)行的臨床試驗，仍需符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)要求。

六、附條件批準(zhǔn)上市的撤銷

有以下情形之一的，國家藥品監(jiān)督管理局依法處理，直至注銷附條件批準(zhǔn)藥品的藥品注冊證書：

（一）逾期未按要求完成后續(xù)相關(guān)研究且無合理理由的；

（二）要求證實藥品預(yù)測臨床獲益的試驗未能證實該獲益的；

（三）上市后臨床研究結(jié)果經(jīng)審評不能證明獲益大于風(fēng)險的；

（四）其他不符合繼續(xù)上市條件的情形。