半個(gè)多世紀(jì)前，年輕的李文渝（Virginia Man-Yee Lee）孤身一人來(lái)到倫敦，前往英國(guó)皇家音樂(lè)學(xué)院主修鋼琴表演。如同那個(gè)時(shí)代許多出身于中產(chǎn)家庭的女性一樣，她的人生道路早早被家人所規(guī)劃：學(xué)成之后，她將憑借才華贏得某位豪門公子的青睞，隨后相夫教子，扮演好傳統(tǒng)所賦予的角色。

▲李文渝教授（Courtesy of Dr. Virginia Man-Yee Lee；Credit：Penn Medicine）

在異國(guó)，這名十多歲的亞洲女孩感到無(wú)比的迷惘。她清楚地知道，這不是她想要的人生。但除了遵循父母之命，還有什么其他選擇呢？她的心里沒有答案。那時(shí)的李文渝不會(huì)想到，幾十年后，她會(huì)成為全球神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域當(dāng)之無(wú)愧的先驅(qū)。她更不會(huì)想到，今日她會(huì)走過(guò)“科學(xué)突破獎(jiǎng)” （Breakthrough Prize）的紅毯，接過(guò)“生命科學(xué)突破獎(jiǎng)”的獎(jiǎng)杯。這是有著“科學(xué)界奧斯卡”之稱的重磅獎(jiǎng)項(xiàng)，獎(jiǎng)金額約為諾貝爾獎(jiǎng)的三倍，為全球科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)之最。

從鋼琴表演到生物化學(xué)

李文渝于1945年出生于重慶，這座山城的名字也正是“渝”字的由來(lái)。她的父親是一名生活在美國(guó)的華人，在二戰(zhàn)期間志愿加入空軍，回到中國(guó)抗擊日本的侵略。在一次戰(zhàn)斗中，他的座機(jī)被擊落，本人也因此負(fù)傷，卻如同小說(shuō)情節(jié)一般，由此結(jié)識(shí)了李文渝的母親。兩人婚后共育有三個(gè)子女，李文渝是家中的小女兒。

二戰(zhàn)結(jié)束之后，他們?nèi)乙凭酉愀郏焊赣H在香港與美國(guó)西海岸之間來(lái)回經(jīng)商，母親則在家照顧孩子。10多歲那年，李文渝的大部分親人都跟隨父親去了美國(guó)，只有她和一名哥哥留在香港的祖母家，以完成高中學(xué)業(yè)。“所以在我成長(zhǎng)的過(guò)程中，身邊沒有多少可以學(xué)習(xí)的榜樣，也沒有太多人管我和指導(dǎo)我。” 在藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)的專訪中，李文渝教授說(shuō)道：“學(xué)習(xí)是我唯一能做的事情。”

在母親的安排下，高中畢業(yè)后，李文渝前往英國(guó)學(xué)習(xí)鋼琴表演。離開英國(guó)時(shí)，她卻帶著生物化學(xué)的碩士學(xué)位。說(shuō)到這一令人驚訝的轉(zhuǎn)變，李文渝教授向我們袒露了選擇背后的思考：“我不想學(xué)鋼琴。在高中時(shí)我就很喜歡科學(xué)，所以就跑去倫敦的大學(xué)里學(xué)科學(xué)。一開始我選的是化學(xué)，但后來(lái)我覺得純化學(xué)有點(diǎn)枯燥，最后改成了生物化學(xué)。”

▲李文渝教授與約翰·特羅揚(yáng)沃斯基教授（Courtesy of Dr. Virginia Man-Yee Lee；Credit：Penn Medicine）

“碩士畢業(yè)之后，我覺得想要有足夠的錢來(lái)養(yǎng)活自己，還是要讀一個(gè)博士。” 李文渝教授回憶道。她先是在加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）獲得了生物化學(xué)的博士學(xué)位，又前往荷蘭與波士頓接受更多訓(xùn)練。也正是在波士頓，她遇上了自己一生的伴侶——約翰·特羅揚(yáng)沃斯基（John Trojanowski），他是一位優(yōu)秀的神經(jīng)病理學(xué)家。

“約翰是那個(gè)真正鼓勵(lì)我去追求科學(xué)職業(yè)的人，” 李文渝教授說(shuō)道：“我們那一代的女性，很多都不知道自己真正想做什么。我的丈夫告訴我，你有足夠的天賦和勇氣，應(yīng)該去嘗試科學(xué)道路。他給了我很多自信，我們之間也合作得非常愉快。”

然而命運(yùn)并不想讓她的科學(xué)生涯一帆風(fēng)順。在從事科學(xué)工作的最初幾年，李文渝教授走得有些磕磕絆絆。她先是在一家藥企度過(guò)了并不愉快的兩年時(shí)光，又在加入賓夕法尼亞大學(xué)后，面臨著科研資金短缺的風(fēng)險(xiǎn)。為了給自己“留條后路”，她特地在沃頓商學(xué)院補(bǔ)讀了一個(gè)MBA的學(xué)位，以防“將來(lái)有一天失業(yè)”。

想象中的失業(yè)并沒有到來(lái)。相反，神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的一顆新星正在冉冉升起。

唯一的女性得主

在賓夕法尼亞大學(xué)，李文渝教授與特羅揚(yáng)沃斯基教授夫婦將研究方向定為神經(jīng)退行性疾病。當(dāng)時(shí)，阿爾茨海默病的社會(huì)負(fù)擔(dān)正逐漸呈現(xiàn)，吸引了無(wú)數(shù)科學(xué)家的關(guān)注。“30多年前，我們對(duì)神經(jīng)退行性疾病背后的致病蛋白一無(wú)所知。我們不知道阿爾茨海默病的沉積里頭有著β-淀粉樣蛋白，不知道神經(jīng)原纖維纏結(jié)里是tau蛋白，也不知道路易小體里有α-突觸核蛋白，” 李文渝教授回憶道：“但我和John的技能非?；パa(bǔ)，所以我們決定合作，看看能不能從不同的角度去做出貢獻(xiàn)，找到疾病背后的致病分子。”

1991年，這支團(tuán)隊(duì)很快迎來(lái)了突破。在阿爾茨海默病患者大腦里，他們用一系列生化和免疫的方法，證實(shí)神經(jīng)原纖維纏結(jié)里的特異性蛋白正是tau。這項(xiàng)研究刊登在了頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上，刷新了人們對(duì)tau蛋白的認(rèn)知。

▲這項(xiàng)研究刷新了人們對(duì)tau蛋白的認(rèn)知（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

而這只是這支高產(chǎn)團(tuán)隊(duì)深入研究神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)開端。2000年左右，他們將注意力移向了一種叫做額顳葉癡呆（frontotemporal lobar degeneration，縮寫FTLD）的疾病上。“當(dāng)時(shí)我們發(fā)現(xiàn)只有一半患者的神經(jīng)原纖維纏結(jié)里有tau蛋白的積聚，這個(gè)現(xiàn)象讓我們很驚訝。如果剩下一半患者的大腦病變里沒有tau蛋白，那是什么導(dǎo)致了他們的疾病呢？” 李文渝教授問(wèn)道。

經(jīng)過(guò)數(shù)年的純化與分析，他們找到了一種叫做TDP-43的蛋白質(zhì)?？贵w結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種蛋白在患者的病灶處有著大量積聚。隨后，這支團(tuán)隊(duì)用基因改造的方法，開發(fā)了一種小鼠動(dòng)物模型，使其表達(dá)突變的TDP-43。果不其然，這些動(dòng)物表現(xiàn)出了和人類患者類似的癡呆癥狀。進(jìn)一步的分析則確認(rèn)，無(wú)論是在突變的小鼠還是人類的患者中，TDP-43都失去了正常的細(xì)胞核定位，出現(xiàn)在了細(xì)胞質(zhì)中。這是一種RNA結(jié)合蛋白，參與了轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)控，與常見的α-突觸核蛋白或tau蛋白的功能截然不同。這也是人類首次發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白在神經(jīng)退行性疾病中的作用。

在tau蛋白與TDP-43蛋白外，李文渝教授與特羅揚(yáng)沃斯基教授夫婦也在α-突觸核蛋白上做出了許多突破性的發(fā)現(xiàn)。“我們把合成的α-突觸核蛋白纖維注射入了野生型小鼠的大腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)它們能夠在細(xì)胞之間傳播，并產(chǎn)生類似于路易小體的結(jié)構(gòu)。這是我們最重要的發(fā)現(xiàn)之一。” 李文渝教授評(píng)論道。這個(gè)實(shí)驗(yàn)盡管簡(jiǎn)潔，卻提供了有力的科學(xué)依據(jù)，讓我們能夠確認(rèn)“路易小體產(chǎn)生”與“多巴胺能神經(jīng)元退化”之間的因果關(guān)系，是帕金森病領(lǐng)域的重大突破。它在2012年同樣登上了《科學(xué)》雜志。

2018年，這支團(tuán)隊(duì)又在《自然》雜志上公布了另一個(gè)重磅發(fā)現(xiàn)：在帕金森病和多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy）中，患者的腦區(qū)里雖然都有大量α-突觸核蛋白積聚，兩者的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)卻迥然不同。“我們發(fā)現(xiàn)同樣是α-突觸核蛋白，其不同的變異體（strain）可能由于翻譯后修飾的不同會(huì)產(chǎn)生不同的折疊構(gòu)象，導(dǎo)致不同的疾病形態(tài)，” 李文渝教授解釋道：“所以不同的神經(jīng)退行性疾病，也有可能是致病蛋白的不同變異體所導(dǎo)致的，這改變了我們過(guò)去的簡(jiǎn)單認(rèn)知。”

▲李文渝教授是今年“生命科學(xué)突破獎(jiǎng)”5名得主中唯一一名女性（圖片來(lái)源：“科學(xué)突破獎(jiǎng)”官方網(wǎng)站）

過(guò)去10多年來(lái)在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的一系列重量級(jí)發(fā)現(xiàn)和突破，吸引了2017年“科學(xué)突破獎(jiǎng)”得主Huda Zoghbi教授的關(guān)注。在她的推薦下，李文渝教授摘得了“生命科學(xué)突破獎(jiǎng)”的桂冠，獲獎(jiǎng)評(píng)語(yǔ)是“發(fā)現(xiàn)了額顳葉癡呆和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）中TDP-43蛋白的聚集，并揭示帕金森病和多系統(tǒng)萎縮中，不同類型細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白具有不同形式” 。值得一提的是，在今年獲獎(jiǎng)的5位杰出生物學(xué)家里，李文渝教授是唯一的女性。

未來(lái)在哪里？

從tau蛋白，到TDP-43蛋白，再到α-突觸核蛋白，“很多人可能會(huì)驚訝，我為什么要研究那么多不同的蛋白，為什么要同時(shí)研究那么多不同的神經(jīng)退行性疾病。”在李文渝教授看來(lái)，這是因?yàn)樗鼈冇泄餐闹虏C(jī)理——無(wú)論是阿爾茨海默病、帕金森病、還是額顳葉癡呆，都存在許多致病蛋白的積聚。

正是由于有著研究多種疾病、多種致病蛋白的豐富經(jīng)驗(yàn)，李文渝教授對(duì)這些疾病的復(fù)雜性有著深刻的認(rèn)識(shí)。聊到最近一些阿爾茨海默病治療中的進(jìn)展，她表示“靶向β-淀粉樣蛋白的做法的確有一定科學(xué)基礎(chǔ)，看起來(lái)有其合理性。”這是因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)這些蛋白很早就會(huì)在患者的大腦里積聚，遠(yuǎn)早于癥狀出現(xiàn)的時(shí)間。“他們可能在60多歲出現(xiàn)癡呆癥狀，但在40多歲時(shí)，大腦里就有β-淀粉樣蛋白的沉積了。所以人們很自然會(huì)想到，如果能減少β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，就可以緩解后續(xù)的癥狀。”

▲治療阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病，關(guān)鍵可能是“組合療法”和“生物標(biāo)志物”（圖片來(lái)源：[Public domain]）

李文渝教授認(rèn)為這個(gè)理論看起來(lái)很直接，但可能把事情想得太簡(jiǎn)單了。“如果這些藥物真的能取得成功，那我會(huì)感到很高興，” 李文渝教授說(shuō)道：“但在我看來(lái)，這些神經(jīng)退行性疾病背后的機(jī)理應(yīng)該更加復(fù)雜。當(dāng)然，在小鼠實(shí)驗(yàn)里，我們?nèi)〉昧撕芎玫闹委熜Ч?，但人類是一種完全不同的生物，很難想象同樣簡(jiǎn)單的治療就能取得成功。如果靶向β-淀粉樣蛋白的療法沒有效果，我們也應(yīng)該去看看大腦里的其他致病蛋白。”

而神經(jīng)退行性疾病的未來(lái)，可能屬于兩個(gè)關(guān)鍵詞：組合療法與生物標(biāo)志物。組合療法指同時(shí)靶向不同的致病蛋白，比如在治療阿爾茨海默病時(shí)，需要同時(shí)針對(duì)tau蛋白和β-淀粉樣蛋白等不同靶點(diǎn)。“這些都是目前容易想到的靶點(diǎn)，但我們還需要其它新的靶點(diǎn)，這會(huì)取得非常不一樣的結(jié)果。”

而生物標(biāo)志物的尋找則可能更為重要。對(duì)于很多神經(jīng)退行性疾病來(lái)說(shuō)，一大難點(diǎn)在于尋找到患者。如果能用成像的方法，或是血清檢測(cè)的手段找到疾病的生物標(biāo)志物，對(duì)整個(gè)領(lǐng)域會(huì)有很大的幫助。“這不但能讓我們做出清楚的臨床診斷，還可以知道治療是不是起了效果，” 李文渝教授說(shuō)道：“但在生化上，這樣的生物標(biāo)志物非常難研究。所以這一塊需要所有人的參與和合作。”

在基礎(chǔ)研究方面，李文渝教授與中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的申勇教授課題組，以及香港科技大學(xué)的葉玉如（Nancy Ip）教授課題組有著合作。而在臨床療法的開發(fā)上，一家名為AC Immune的醫(yī)藥公司也已與其達(dá)成合作協(xié)議，開發(fā)針對(duì)TDP-43的抗體與小分子藥物，緩解FTLD患者的病情。“我們研究了許多90歲以上的老年人，TDP-43在他們的大腦里有很多積聚。在海馬區(qū)中，這個(gè)趨勢(shì)尤為明顯。” 李文渝教授補(bǔ)充道。

▲AC Immune公司正在開發(fā)針對(duì)TDP-43的藥物（圖片來(lái)源：AC Immune官方網(wǎng)站）

而在科研院所與醫(yī)藥公司之外，李文渝教授指的“所有人”還包括患者及其家屬。“在美國(guó)，許多患者家庭希望得到真正的診斷，因此同意做大腦解剖研究，確認(rèn)病因，這給科學(xué)家的工作帶來(lái)了寶貴的資源。出于傳統(tǒng)文化的原因，過(guò)去中國(guó)患者不大習(xí)慣對(duì)大腦進(jìn)行解剖。但隨著年輕一代思想的逐漸開放，這一現(xiàn)象有望在未來(lái)得到改善。這也將給大腦研究帶來(lái)突破，讓中國(guó)成為一個(gè)腦科學(xué)研究的大國(guó)。”

誠(chéng)然，神經(jīng)退行性疾病極為復(fù)雜，很難預(yù)測(cè)未來(lái)會(huì)發(fā)生些什么，但“如果大家都能齊心協(xié)力，就有機(jī)會(huì)推進(jìn)這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展”。在李文渝教授看來(lái)，如果一家公司的研究方向遭受挫折，其他公司可以選擇不同的路徑，從其他角度進(jìn)行探索。“如果說(shuō)在探索的道路上，何時(shí)能取得成果，我相信答案會(huì)是‘現(xiàn)在’，因?yàn)楝F(xiàn)在的疾病模型要比過(guò)去出色許多，” 李文渝教授說(shuō)道：“我期待更多醫(yī)藥公司能進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域，啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，并在5-10年里觀察到一些積極的療效。”

后記

現(xiàn)年74歲的李文渝教授是賓夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心的主任，她的丈夫特羅揚(yáng)沃斯基教授則是聯(lián)合主任，兩人每天都還奮戰(zhàn)在科研的第一線，不時(shí)由于科學(xué)上的觀點(diǎn)分歧進(jìn)行善意而激烈的探討。熟識(shí)他們的朋友，往往為其旺盛的科學(xué)激情所折服。

如今，這對(duì)夫婦正將他們的科學(xué)熱情傳遞給未來(lái)的學(xué)者。“我們的實(shí)驗(yàn)室里有許多年輕人，最年輕的還只是高中生。我的想法是讓他們盡早接觸科學(xué)，讓他們看看是不是感興趣，是否考慮把科學(xué)作為職業(yè)。如果他們不喜歡科學(xué)，那也沒有問(wèn)題，因?yàn)闆]有人會(huì)對(duì)所有事情都感興趣。但我至少讓他們有機(jī)會(huì)接觸一下這個(gè)環(huán)境。”在年輕時(shí)缺少選擇的李文渝教授，想要讓年輕人少走一些彎路。

▲李文渝教授與約翰·特羅揚(yáng)沃斯基教授執(zhí)掌了賓夕法尼亞大學(xué)的神經(jīng)退行性疾病研究中心（Courtesy of Dr. Virginia Man-Yee Lee；Credit：Penn Medicine）

對(duì)于年輕的女性科學(xué)家，李文渝教授也鼓勵(lì)她們勇敢地涉足科學(xué)領(lǐng)域：“在你職業(yè)生涯的某一階段，有可能是剛剛獲得第一份工作的時(shí)候，會(huì)有生養(yǎng)孩子的壓力，這會(huì)帶來(lái)很多困難。但只要過(guò)了這個(gè)階段，當(dāng)孩子長(zhǎng)大后，依然可以有30-40年的時(shí)光來(lái)做出很好的科研?？茖W(xué)發(fā)現(xiàn)的喜悅無(wú)以倫比，而且還能幫助到別人。這真的很有趣，也會(huì)給你帶來(lái)很大的成就感。”

參考資料：

[1] VM Lee et al., (1991), A68: a major subunit of paired helical filaments and derivatized forms of normal Tau, Science, DOI: 10.1126/science.1899488

[2] Mark S Forman et al., (2007), TDP-43: A Novel Neurodegenerative Proteinopathy, Curr Opin Neurobiol, DOI: 10.1016/j.conb.2007.08.005

[3] Kelvin C. Luk et al., (2012), Pathological α-Synuclein Transmission Initiates Parkinson-like Neurodegeneration in Non-transgenic Mice, Science, DOI: 10.1126/science.1227157

[4] Chao Peng et al., (2018), Cellular Milieu Imparts Distinct Pathological α-Synuclein Strains in α-Synucleinopathies, Nature, DOI: 10.1038/s41586-018-0104-4