一年連續(xù)3輪融資，澤璟在科創(chuàng)板申請上市時估值已突破90億元，而如今順利過會，更意味著其以未盈利企業(yè)身份沖刺A股市場動作有了突破性進展。但是，穿透飆升的科創(chuàng)板估值，澤璟登陸科創(chuàng)板在業(yè)務上的底牌究竟是什么？90億估值背后，氘代藥的發(fā)展究竟是怎樣的一場冒險之旅？

2019年10月30日，上海證交所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核信息披露網站公布，蘇州澤璟生物制藥股份有限公司首發(fā)上會已獲通過。作為唯一一家在科創(chuàng)板新政下采用第五套上市標準并順利過會的企業(yè)，澤璟此番闖關科創(chuàng)板的意義不言而喻，即為那些擬采用“標準五”而心里打著鼓的企業(yè)，驗證了可能性。如果順利獲得注冊且發(fā)行上市，澤璟有望成為科創(chuàng)板和整個A股未盈利企業(yè)第一股，真正意義的創(chuàng)新醫(yī)藥資本爆發(fā)紀元也將開啟。

E藥經理人七月刊曾針對澤璟制藥進行了一系列深度采訪，并試圖撥開資本層面的花團錦簌，去探究其90億超高估值背后的業(yè)務邏輯。穿透飆升的科創(chuàng)板估值，澤璟登陸科創(chuàng)板在業(yè)務上的底牌究竟是什么？90億估值背后，氘代藥的發(fā)展究竟是怎樣的一場冒險之旅？

2019年6月10日，蘇州澤璟生物制藥股份有限公司（以下簡稱“澤璟制藥”）成為繼微芯生物之后第二家申請在科創(chuàng)板上市的創(chuàng)新藥企。截至2019年10月30日，上交所已受理的167家公司中，生物醫(yī)藥領域的企業(yè)共有29家，除澤璟制藥外，還有百奧泰、天智航、前沿生物、神州細胞四家企業(yè)選擇第五套標準上市。

所謂的科創(chuàng)板上市第五套標準，要求申請企業(yè)市值不低于40億元，而針對醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)則需至少有一項核心產品獲準開展二期臨床試驗。2018年1月，澤璟制藥完成B輪4億元融資，而到2018年末，澤璟制藥完成最后一輪戰(zhàn)略融資后估值飆升至47.5億元，已沖破科創(chuàng)板上市第五套標準“紅線”。與此同時，甲苯磺酸多納非尼片、外用重組人凝血酶及鹽酸杰克替尼片的多種適應癥已分別處于 II/III 期臨床試驗階段，這使得澤璟制藥成為為數不多完全符合科創(chuàng)板第五套標準上市要求，并選擇第五套標準申請上市的企業(yè)。

澤璟制藥的獨特之處不止于上市標準，市場更為關注的是其迅速膨脹起來的估值。招股說明書顯示，澤璟制藥申請在科創(chuàng)板上市，預計發(fā)行不超過 6000 萬股，發(fā)行股數不低于發(fā)行后公司總股本的 25%，募集資金為23.84億元，由此計算公司估值與最后一輪融資時相比已然翻倍，飆升至95.36億元。這一估值也使得澤璟制藥，成為迄今為止所有宣布在科創(chuàng)板上市完全以制藥為核心業(yè)務的企業(yè)中，估值最高的一家。

隨著估值的迅速飆升和科創(chuàng)板帶來的“明星效應”，市場對于澤璟制藥業(yè)務本質越發(fā)好奇。究竟是怎樣的制藥業(yè)務足以支持如此迅速飆升的企業(yè)估值？

在澤璟制藥長達449頁的招股說明書中，“氘代藥技術”雖然并未花費大量篇幅介紹，但這無疑是解答澤璟制藥業(yè)務本質最核心的關鍵詞。

據招股說明書專利一節(jié)，澤璟制藥持有的20項境內專利權中，有15項涉及氘代藥技術，而其持有的35項境外專利權則全部與氘代藥技術相關。專利以法律形式凝固了一家藥企技術層面的競爭優(yōu)勢。而從申請專利的內容來看，澤璟制藥的核心技術競爭力無疑指向氘代藥技術。

什么是氘代藥技術？澤璟制藥在氘代藥技術方面的布局如何？氘代藥的市場前景如何？僅依靠氘代技術是否足以支持澤璟制藥在科創(chuàng)板上市之后超90億元的上市估值？對于澤璟制藥迅速膨脹估值的疑問，更明確聚焦在了對澤璟制藥氘代藥技術的疑問上。

01 氘代藥：賠本或賺翻

“氘代是突破化合物專利最簡單的方式，也是最能規(guī)避新藥研發(fā)風險方式，然而目前各國最高法院還沒有打過這樣的官司，氘代藥物是法律的空白區(qū)，進入這個區(qū)域冒險的要么賠本，要么賺翻。”在知名學術論壇小木蟲上某論壇主直白地說到。

“要么賠本，要么賺翻”是業(yè)內人士對于氘代藥中國市場前景最直白的描述。實際上，氘代藥并非是新生的“洪水猛獸”，早在1977 年便已經有氘代藥物的專利申請。但至今為止，FDA僅批準了Auspex Pharmaceuticals（現已被美國仿制藥企梯瓦收購）旗下的氘代藥AUSTEDO上市，國內尚未有氘代藥獲批上市，這給業(yè)界帶來巨大想像空間的同時，也帶來了不小的擔憂。

同樣深耕氘代藥領域的海創(chuàng)藥業(yè)創(chuàng)始人兼總裁陳元偉在接受采訪時表示，從2005年起，Concert、Auspex等公司開始大力發(fā)展氘代藥物，通過臨床試驗的推進和專利申請及授權的增加，不斷證明著氘代藥物的效果和價值。特別是近年來，氘代藥物在全球范圍內的到了越來越廣泛的關注，相比十多年前，氘代藥物的發(fā)展環(huán)境和成果得到了巨大的改善。

而澤璟制藥是國內氘代藥領域“第一個吃螃蟹的人”，早在2008年便開始推進國內首個氘代藥物多納非尼的臨床試驗。當前多納非尼在肝癌適應癥上已向CDE提交上市申請，而在結直腸癌、甲狀腺癌適應癥上也已經進入臨床III期，多納非尼已經成為國內臨床進展最快的氘代藥。

氘代藥技術的本質是什么？

澤璟制藥上市申請書中解釋，所謂氘代藥技術，就是通過將待研化合物分子特定代謝位點的氫-碳鍵改為氘-碳鍵，從而可能獲得藥效更優(yōu)、藥代性質更佳、不良反應發(fā)生率更低的專利新化合物，有效地保證新藥開發(fā)的成功率。通俗地來說，氘代藥技術就“氫-碳鍵改為氘-碳鍵”方式，實現對原研藥me-too或me-better的專利突破。

而澤璟制藥董事長盛澤林此前在接受媒體專訪時也明確表示，澤璟制藥發(fā)展方向鎖定為，首先開發(fā)針對中國市場的me-better新藥和高難度生物類似藥，讓中國患者盡快用上價格可接受的優(yōu)效、安全新藥。

由此看來，在化學小分子藥領域，氘代藥技術是澤璟制藥在中國市場開發(fā)me-better新藥的關鍵。事實上，澤璟制藥在研的多納非尼、杰克替尼以及奧卡替尼無一不是通過氘代藥技術對標拜耳旗下的索拉非尼、諾華旗下的蘆可替尼等外資藥企品種，實現對外資藥me-better的國產替代。

以目前進展最快的多納非尼為例，甲苯磺酸多納非尼對標拜耳旗下的索拉非尼開展研發(fā)，其技術核心是采用藥物化學技術，將索拉非尼分子上的甲基取代為三氘代甲基，以此實現對其母體化合物甲苯磺酸索拉非尼的專利權突破。而澤璟制藥，也已經于2010年申請了氘代索拉非尼的世界專利（WO2011113203A1），專利中便涵蓋了索拉非尼甲基被三氘代甲基替換的結構。

雖然澤璟制藥已經針對多納非尼、杰克替尼以及奧卡替尼等多項重點氘代藥品種申請了專利，但這并不意味著澤璟制藥在未來的業(yè)務開展中不會面臨法律風險。

迄今為止，僅有一款氘代藥成功獲批上市，相關的專利糾紛法律判例相當有限。多納非尼如果成功獲批上市，將成為全球第二個，中國第一個獲批上市的氘代藥。多納非尼上市后是否會面臨專利訴訟風險？氘代藥整體在中國的法律環(huán)境如何？

02 氘代藥中國紅利

“中國法律為氘代藥物提供了非常有力的專利保護。中國的專利法要求用具有實施力的方式來證明其方法可以實施，這意味著需要已經做出化合物之后專利才有可能被授權，為氘代藥物專利的申請?zhí)峁┝撕艽蟮姆煽臻g。而在美國，僅是提出新概念也會授權。

國外很多藥物專利申請?zhí)岬搅穗幬锔拍畹菦]有做，法律也對此進行保護，之后專門針對氘代藥申請專利就會比較困難，會面臨比較大的挑戰(zhàn)。而中國的專利法要求做出氘代藥化合物之后才批準申請專利。”陳元偉說。

實際上，即使在美國，氘代藥也面臨更加改善的法律環(huán)境。

AUSTEDO在2013年被FDA批準上市之后，至今為止未遭遇專利挑戰(zhàn)。與此同時，2017年Concert 將Incyte 的Alopecia Areata 藥氘代后推上II期臨床后遭遇了Incyte的侵權訴訟，但美國專利商標局的判決結果是氘代藥不侵犯原藥專利。但盡管如此，無論在中美做氘代藥，面臨的法律狀況更多還是未知。

與此同時，陳元偉強調了氘代藥物的核心優(yōu)勢。氘代藥的臨床I期試驗一旦獲得成功，后續(xù)階段臨床試驗的成藥性比較高，這對于中國目前做藥品研發(fā)降低風險和投入是一個不錯的選擇。

由于氘代藥物研發(fā)的核心是要驗證在毒理和藥代動力學相對替代藥物有改進，在藥效上則可以參考替代藥物；而完全做創(chuàng)新藥，則需要同時驗證在毒理、藥代動力學和藥效三方面上都存在改善，且完全創(chuàng)新藥在臨床III期驗證藥效階段面臨很大的失敗風險，對比來看，氘代藥研發(fā)的風險及投入優(yōu)于原創(chuàng)新藥。

在臨床試驗風險、法律環(huán)境等的推動之下，不止?jié)森Z制藥，更多的中國公司也加入到了氘代領域。

澤璟制藥招股說明書披露的信息顯示，澤璟制藥于2009年與陳元偉簽訂了多納非尼相關專利技術轉讓及提成協議，陳元偉有權在一定期限內取得公司主要產品多納非尼年銷售額的3.35%作為專利轉讓費用。

而陳元偉已經于2013年回到成都創(chuàng)立了海創(chuàng)藥業(yè)。公開資料顯示，海創(chuàng)藥業(yè)研發(fā)新藥的關鍵技術平臺中就有氘代技術平臺。而2018年4月30日，FDA批準上市的首個也是迄今為止唯一一個氘代藥AustedoTM的發(fā)明人和成功上市的主要推動者之一的張承智也宣布正式加盟海創(chuàng)藥業(yè)，任執(zhí)行副總裁，負責公司創(chuàng)新藥物平臺的藥化及CMC的全面管理。

陳元偉在接受采訪時表示，海創(chuàng)藥業(yè)目前推進最快的抗前列腺癌氘代藥HC-1119已經在中美兩地獲批進行III期臨床試驗，是首個中國研發(fā)在美國進行臨床III期試驗的氘代藥。除此之外，海創(chuàng)藥業(yè)在研的氘代藥還有3個，已經在氘代藥領域獲得20多項專利授權。

除此之外，國家知識產權局專利局化學發(fā)明審查部于2017年發(fā)布的一篇涉及氘代藥物專利技術進展的論文顯示，氘代藥物領域的專利申請量較多的中國申請人除了蘇州澤璟生物制藥有限公司外，還包括廣東東陽光藥業(yè)有限公司、和湖南大學，申請量在20項左右；蘇州博瑞公司有19項申請。

這些同樣在氘代藥物領域布局專利的企業(yè)及高校，究竟會引發(fā)氘代藥在中國的產業(yè)共振從而推進相關氘代藥在中國的實際落地？還是會在氘代藥領域形成“群雄逐鹿”的態(tài)勢？相關情況值得持續(xù)觀察，但對于這一問題的答案，無疑將影響澤璟制藥核心業(yè)務未來的市場預期。

03 超90億估值背后

僅2018年一年時間，澤璟制藥便一連融資三次，集結了中青國融，民生保險、北極光、深創(chuàng)投、東吳創(chuàng)新資本等眾多知名資本下注，并在2018年年末最后一輪戰(zhàn)略融資之后，成功沖破了40億元估值的科創(chuàng)板上市第五套標準估值門檻。而到上市募資時，澤璟制藥的估值則一舉沖破90 億元大關。

伴隨估值一同飆升的，是公眾對于澤璟制藥盈利能力的關注。此前，有聲音質疑，澤璟制藥三年多累虧8.89億元，2018年營收僅131萬元。但對于尚未有產品上市的生物醫(yī)藥公司而言，這本是常態(tài)，而澤璟制藥旗下多納非尼等產品進入上市周期，關注點應該在產品商業(yè)化前景上。

招股說明書信息顯示，多納非尼所對標的索拉非尼2018年全球銷售收入7.12億美元，其中中國銷售收入7.1 億元。除此之外，多納非尼還面臨衛(wèi)材的侖伐替尼，以及2025年索拉非尼過專利期后石藥集團、山香藥業(yè)、藥友制藥等企業(yè)的仿制藥競爭。

杰克替尼所對標的蘆可替尼2018年在中國地區(qū)銷售額為1.3億元，而中國目前有兩個JAK抑制劑獲批上市，即蘆可替尼和輝瑞公司的托法替布以及 9個JAK抑制劑正在開展臨床。奧卡替尼所對標的三代ALK/ROS1藥物雖然尚未在國內上市，但是其研發(fā)處于臨床I期，離上市還有相當的距離。

在生物藥領域，澤璟制藥的外用重組人凝血酶處于III期臨床階段，已接近商業(yè)化，而其所處的人血來源/畜血來源凝血酶2018年在華銷售額共計5.3億元，占整個血凝酶市場份額7.3%。而注射用重組人促甲狀腺激素尚處于臨床I期，離商業(yè)化還很遠。

單靠兩個技術平臺的產品，不足以支撐超90億元的估值，而澤璟制藥在此之外，還有其他布局。

招股說明書顯示，澤璟制藥通過美國子公司Gensun Biopharma建立了研發(fā)先進水平腫瘤免疫治療抗體藥物的技術能力，包括全新人源化治療抗體的發(fā)現、復雜雙特異和三特異抗體分子的基因工程改造，以及通過體外、體內的分析測試篩選和鑒定候選藥物，從而可以識別出高潛力靶點及其組合的成功機會，以此獲得更加創(chuàng)新的藥物。而Gensun Biopharma已經通過上述技術研發(fā)了一系列創(chuàng)新的腫瘤治療雙靶點和三靶點抗體，包括ZG005和 ZG006。

值得注意的是，Gensun Biopharma 由盛澤林的妹妹JACKIE ZEGI SHENG（盛澤琪）擔任CEO。盛澤琪曾在美國Amgen任資深總監(jiān)，擁有30年的新藥研發(fā)和管理經驗，負責4個PH.D總監(jiān)和60人研發(fā)團隊。在2018年11月29日，盛澤琪成為了澤璟制藥的新增投資人，而后持有了澤璟制藥6.83%的股權。

公開資料顯示，Gensun Biopharma公司位于美國加利福尼亞州千橡樹鎮(zhèn)，是一家專注于大分子生物治療開發(fā)的初創(chuàng)公司。Gensun Biopharma能否成為澤璟制藥提供在多靶點抗體藥領域持續(xù)創(chuàng)新的能力，從而支持其迅速增長的估值？記者曾致電澤璟制藥方面進行采訪，但澤璟制藥方面稱，因在靜默期不方便回應。