阿爾茨海默病是一種影響廣泛的神經退行性疾病，其標志性的病理特征是β-淀粉樣蛋白的沉積與神經原纖維的纏結。過去，許多科學家們認為β-淀粉樣蛋白沉積與阿爾茨海默病的發(fā)病有關，也設計了不少靶向β-淀粉樣蛋白的藥物。然而至今，我們仍很少看見完全令人信服的療效。

今日，發(fā)表在《自然》子刊Nature Communications上的一項研究，向我們揭曉了一個有趣的發(fā)現(xiàn)：在實驗室中用以研究的β-淀粉樣蛋白，在結構上與患者大腦里的β-淀粉樣蛋白有著很明顯的不同。這或許能夠解釋，為何實驗室中的一些靈丹妙藥，在患者體內卻會失效。

這項研究由德國烏爾姆大學（Ulm University）的科學家們主導。在研究里，他們從三名阿爾茨海默病患者遺體的大腦組織里純化出了β-淀粉樣蛋白的原纖維，并使用冷凍電鏡技術對其進行結構分析。分析結果表明，這三名患者的β-淀粉樣蛋白原纖維形態(tài)雖然各不相同，但在結構上有很高的相關性。

▲冷凍電鏡下所觀察到的結構（圖片來源：參考資料[1]）

有意思的是，與通過化學合成或是重組表達產生的β-淀粉樣蛋白原纖維相比，患者大腦里的致病蛋白結構有著顯著的結構差異。譬如，體外獲取的樣本，往往是左旋結構（left-hand twisted）。而大腦中的蛋白，則是右旋結構（right-hand twisted）。此外，與先前的分析結果相比，它們的肽折疊方式也有明顯的不同。

在論文的討論環(huán)節(jié)，作者們表示他們所發(fā)現(xiàn)的右旋結構“非常有趣”，這強調了研究真實患者大腦樣本的重要性。不過，作者們也謹慎地表示，雖然觀察到了不同，但不代表體外合成的β-淀粉樣蛋白原纖維就一定與疾病無關。他們保守地指出，這些發(fā)現(xiàn)表明我們在體外合成β-淀粉樣蛋白原纖維所使用的條件，可能與體內的真實情況有些不同，導致了結構上的差異。這些差異的具體影響，還需要進一步的探索。

《自然》提供的新聞簡介指出，“該研究還有助于理解阿爾茨海默病導致的突變對β淀粉樣蛋白的影響，或有助于開發(fā)防止這類原纖維形成的藥物。”

參考資料：[1] Kollmer, M., Close, W., Funk, L. et al. Cryo-EM structure and polymorphism of Aβ amyloid fibrils purified from Alzheimer’s brain tissue. Nat Commun 10, 4760 (2019) doi:10.1038/s41467-019-12683-8