羅氏（Roche）宣布，重磅PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab，阿特珠單抗）與VEGF抗體Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）聯(lián)用，在治療不可切除的肝細胞癌（HCC）患者的3期臨床試驗中達到兩個共同主要終點。與標準療法索拉非尼（sorafenib）相比，為患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）帶來統(tǒng)計顯著且具有臨床意義的改善。這一進展是肝癌一線治療方面的重大突破，也展現(xiàn)了抗血管生成藥物與免疫療法聯(lián)用的廣闊前景。

自索拉非尼在2007年獲批成為治療晚期肝癌的標準療法以來，近10年里對肝癌的治療停滯不前。然而自2017年以來，肝癌治療領域獲得了一個又一個的創(chuàng)新療法。今天藥明康德內容團隊將為讀者盤點近幾年來肝癌治療的最新突破，并解讀VEGF信號通路與免疫療法之間的協(xié)同作用。

肝細胞癌為何難治？

肝細胞癌（HCC）是導致全球癌癥死亡的主要原因之一。據統(tǒng)計，全球每年有超過75萬人患有肝細胞癌，其中大部分病例出現(xiàn)在亞洲，幾乎一半的病例在中國。導致HCC的原因主要由于乙型或丙型肝炎病毒感染導致的慢性肝炎，以及飲酒或非酒精性脂肪性肝炎導致的肝硬化。

圖片來源：123RF

肝細胞癌致死率高的一個重要原因是早期肝癌癥狀并不明顯，導致70%患者確診時癌癥已是晚期。不可切除的肝細胞癌預后差，通常患者的平均生存期小于一年，5年生存率僅為14.1%。

肝細胞癌難于治療的另一個原因在于肝細胞癌的異質性（heterogeneity）。肝細胞癌屬于異質性很高的癌癥類型，它的異質性表現(xiàn)在不同層面，不但身體中不同的腫瘤在組織學上會有顯著的差異，同一個腫瘤中不同癌細胞的分子生物學和表觀遺傳學特征也大不相同。這是開發(fā)有效療法需要解決的重大挑戰(zhàn)。

小分子靶向藥物的進展

自2017年以來，總計有3款多蛋白激酶抑制劑（MKI）獲得FDA批準治療肝細胞癌。其中，Stivarga和Cabometryx獲批作為二線療法，治療經過sorafenib治療以后，疾病繼續(xù)進展的肝細胞癌患者。而衛(wèi)材（Eisai）和默沙東（MSD）聯(lián)合開發(fā)的Lenvima則獲批成為一線療法，治療晚期肝細胞癌患者。這些MKI共同的特點是能夠抑制與血管生成相關的多種受體蛋白激酶的活性，包括VEGFR，PDGFR和FGFR。

治療肝細胞癌的生物制劑

由于血管生成異常是肝細胞癌的重要特征之一，因此靶向血管生成異常的創(chuàng)新療法開發(fā)是治療肝細胞癌的一大方向。這一研發(fā)方向帶來的另一款創(chuàng)新療法是禮來公司的Cyramza。這是一款全人源化VEGFR2單克隆抗體。今年獲得FDA批準，二線治療經過sorafenib治療以后，疾病繼續(xù)進展的肝細胞癌患者。這些患者的甲胎蛋白（AFP）水平高于400 ng/ml。AFP是體現(xiàn)患者預后的一個重要指標，水平升高的患者預后尤其不良。

免疫檢查點抑制劑的誕生，改變了癌癥的治療模式。在治療肝細胞癌方面，免疫檢查點抑制劑也獲得了一定的進展，百時美施貴寶公司的Opdivo（nivolumab）在2017年成為首個獲批治療肝細胞癌的PD-1/PD-L1療法，用于二線治療經過sorafenib治療的晚期肝細胞癌患者。隨后，默沙東公司的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）也在2018年11月獲批，二線治療同一類型的肝細胞癌患者。然而，PD-1/PD-L1抑制劑作為一線單藥療法，并沒有表現(xiàn)出比sorafenib更好的治療效果。

既然血管生成抑制劑和免疫療法分別在治療肝細胞癌時能夠產生療效，那么將血管生成抑制劑和免疫療法聯(lián)用能否產生更好的效果呢？

血管生成抑制劑與免疫療法的協(xié)同作用

血管生成抑制劑作為抗癌療法，已經有不短的歷史。最初，人們認為血管生成抑制劑的作用方式是抑制支配腫瘤的血管增生，從而切斷為腫瘤輸送營養(yǎng)和氧氣的渠道，達到“餓死”腫瘤的目的。這只是血管生成抑制劑的作用方式之一。近年來的研究表明，腫瘤的血管生成對幫助形成具有免疫抑制特征的腫瘤微環(huán)境也有重要作用。

原來，腫瘤中生成的血管雖然數(shù)量更多，但是它們的功能卻與正常血管不同。這些功能和結構均出現(xiàn)異常的血管反而在腫瘤內部會造成缺氧和低pH環(huán)境。而這一環(huán)境激發(fā)的細胞因子釋放，不但在腫瘤微環(huán)境中抑制免疫細胞的功能，還能夠通過血循環(huán)產生全身性的免疫抑制作用。

▲腫瘤中的異常血管網絡對抑制免疫反應的影響（圖片來源：參考資料[2]）

而VEGFR抑制劑等抑制血管生成的藥物，可以重新恢復腫瘤中血管生成方面的平衡，起到改變腫瘤微環(huán)境，提高免疫療法效果的作用。因此，目前有多款臨床試驗將血管生成抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，治療多種實體瘤類型，包括膠質母細胞瘤，非小細胞肺癌，黑色素瘤，腎細胞癌等等。

而在治療肝細胞癌方面，羅氏的Tecentriq/Avastin組合，和默沙東/衛(wèi)材的Keytruda/Lenvima組合都獲得了FDA授予的突破性療法認定，在治療晚期肝細胞癌方面已經取得了積極的早期臨床試驗結果。羅氏在今年的ESMO年會上公布的1期試驗結果表明，將Avastin與Tecentriq聯(lián)用，與Tecentriq單藥相比，能夠將患者疾病進展或死亡風險降低45%。

▲Tecentriq+Avastin治療肝細胞癌患者的療效數(shù)據（圖片來源：羅氏官網）

而昨日羅氏Tecentriq/Avastin組合在3期臨床試驗中獲得的積極結果，是首次在3期臨床試驗中，證明了這一療法組合在治療肝細胞癌時產生的協(xié)同效應。羅氏表示，將迅速向全球各地的監(jiān)管機構遞交監(jiān)管申請，包括美國FDA、歐洲藥品管理局（EMA）和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA），為治療選擇有限的肝癌患者帶來新的治療方法。我們期待抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑的組合，不但能夠為一線治療肝細胞癌帶來突破，還能夠造福其它多種實體瘤患者。

參考資料：

[1] Genentech’s Tecentriq in Combination With Avastin Increased Overall Survival and Progression-free Survival in People With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Retrieved October 21, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191020005095/en

[2] Fukumura et al., (2018). Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nature Review Clinical Oncology, doi: 10.1038/nrclinonc.2018.29

[3] Kudo, (2019). Combination Cancer Immunotherapy with Molecular Targeted Agents/Anti-CTLA-4 Antibody for Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer, DOI: 10.1159/000496277

[4] 2019 ESMO | 梁軍教授：肝癌免疫治療一線之爭：單藥 or 聯(lián)合. Retrieved October 21, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/aQmSUZfcO-V_XBYD5puWSA