圓圓的小臉，大大的眼睛，漂亮的金發(fā)，每個(gè)見(jiàn)過(guò)Danica的人，都夸她是個(gè)可愛(ài)的小天使。她本該和同齡人一樣，在父母的呵護(hù)下，無(wú)憂(yōu)無(wú)慮地在公園里奔跑、在旋轉(zhuǎn)木馬上歡笑，然而，無(wú)情的病魔卻讓她的七彩童年蒙上了一層厚厚的陰影。

▲可愛(ài)的Danica（圖片來(lái)源：西雅圖兒童醫(yī)院）

21個(gè)月大時(shí)，Danica被診斷患上了一種罕見(jiàn)疾病——非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（ATRT）。這是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，常發(fā)生于兒童小腦或腦干，得了這個(gè)病，存活時(shí)間常常不足一年。在接受了手術(shù)切除、化療、干細(xì)胞移植、激光消融、質(zhì)子放射療法等各種治療之后，Danica的病情一度得到了控制，但好景不長(zhǎng)，很快她的病情又出現(xiàn)了復(fù)發(fā)的跡象。醫(yī)生告訴Danica的父母，準(zhǔn)備進(jìn)行第二次手術(shù)！

在實(shí)體瘤治療中，手術(shù)切除是最重要的手段之一，但問(wèn)題在于，一旦沒(méi)切干凈，極容易導(dǎo)致癌癥卷土重來(lái)。Danica是幸運(yùn)的，她的第二次手術(shù)非常成功，病理學(xué)檢查顯示，那些腫瘤細(xì)胞已被清除得干干凈凈。Danica能夠重獲新生，除了主刀醫(yī)生精湛的技術(shù)，也離不開(kāi)一款新穎的醫(yī)療產(chǎn)品——tozuleristide（BLZ—100）。

Tozuleristide是一種顯像劑，由位于美國(guó)西雅圖的Blaze Bioscience公司開(kāi)發(fā)。盡管創(chuàng)立不足10年，Blaze Bioscience已在腫瘤染色領(lǐng)域牢牢占據(jù)了一席之地。如今的Blaze Bioscience由Heather Franklin女士掌舵，她曾在多家大型藥企和生物技術(shù)公司擔(dān)任高管職位。在今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)邀請(qǐng)到了Franklin女士，請(qǐng)她聊一聊關(guān)于tozuleristide，以及兒童用藥開(kāi)發(fā)背后的那些故事。

▲B(niǎo)laze Bioscience公司總裁兼首席執(zhí)行官Heather Franklin女士

揭秘tozuleristide

做手術(shù)時(shí)，有一個(gè)問(wèn)題讓外科醫(yī)生們非常頭痛：如何將腫瘤切除干凈又不傷及健康神經(jīng)組織？“腦癌是兒童頭號(hào)‘癌癥殺手’。手術(shù)時(shí)，如果不小心將正處于發(fā)育階段的兒童的正常腦組織切除了，會(huì)帶來(lái)很多負(fù)面影響；換個(gè)角度，如果腫瘤沒(méi)有被清除干凈，患兒此后將不得不接受更多的放療或化療。” Franklin女士表示。在臨床實(shí)踐中，目前的解決方案多依托于術(shù)前掃描和醫(yī)生職業(yè)技能，此外，一些大醫(yī)院配備有術(shù)間磁共振成像（MRI）設(shè)備，外科醫(yī)生會(huì)在手術(shù)進(jìn)行到一半時(shí)停止手術(shù)，進(jìn)行掃描——不幸的是，這些傳統(tǒng)診療手段往往效果平平。面對(duì)患者的未竟醫(yī)療需求，Blaze Bioscience決定開(kāi)發(fā)一種顯像劑，幫助外科醫(yī)生在手術(shù)期間精確檢測(cè)腫瘤與健康腦組織之間的界限，而他們的目光，投向了一種大自然的“饋贈(zèng)”——蝎子。

在民間，蝎子被譽(yù)為“五毒之首”。北宋著名理學(xué)家、詩(shī)人邵雍在《蝎蛇吟》中寫(xiě)道：“蛇毒遠(yuǎn)于生，蝎毒近于死。”蝎子不僅看上去面目猙獰，毒液中所含的毒素更令人毛骨悚然。然而，Blaze Bioscience的研究人員卻發(fā)現(xiàn)，蝎毒除了能傷人，還有“識(shí)別”癌細(xì)胞的潛力——蝎毒中有一類(lèi)名為CDP的多肽能夠與癌細(xì)胞特異性結(jié)合。于是，他們對(duì)蝎毒中的CDP進(jìn)行優(yōu)化與合成，最終開(kāi)發(fā)出了一種合成化合物——tozuleristide。

“我們提供的這種技術(shù)，有助于實(shí)現(xiàn)完全切除腫瘤，同時(shí)避免傷及正常組織。” Franklin女士表示。研究表明， tozuleristide可天然地與腦中的癌細(xì)胞結(jié)合，因?yàn)橥瑫r(shí)結(jié)合了熒光染料，在受到近紅外光照射時(shí)會(huì)發(fā)光，從而“點(diǎn)亮”癌細(xì)胞。值得一提的是，tozuleristide可在術(shù)前一小時(shí)進(jìn)行靜脈注射，直至術(shù)后36小時(shí)，仍可在腫瘤和正常組織之間提供有意義的對(duì)比。在醫(yī)院環(huán)境下，tozuleristide的這種能力非常實(shí)用——臨床實(shí)踐中，有時(shí)候手術(shù)會(huì)緊急實(shí)施，有時(shí)候手術(shù)又可能會(huì)被推遲。目前，tozuleristide已在全美7個(gè)研究中心（很快將增加到9個(gè)）進(jìn)行臨床試驗(yàn)，預(yù)期將于2021年提交新藥申請(qǐng)（NDA）。

圖片來(lái)源：Blaze Bioscience官網(wǎng)

在tozuleristide的幫助下，Danica擺脫了病魔的陰影，走向了新生，也讓很多兒童腦癌患者重新燃起了生命的希望。那么，它能否惠及更多的患者？

“Tozuleristide的作用機(jī)制尚未完全闡明，不過(guò)實(shí)驗(yàn)室研究表明，它既能與癌細(xì)胞上幾種不同蛋白質(zhì)結(jié)合，也能與多種癌細(xì)胞結(jié)合。動(dòng)物研究已證實(shí)了這一點(diǎn)，在臨床試驗(yàn)中也看到了這樣的現(xiàn)象。這似乎是對(duì)大多數(shù)癌癥都起作用的一種普遍機(jī)制。” Franklin女士表示，這意味著tozuleristide可能適用于大多數(shù)癌癥手術(shù)，如腦癌、乳腺癌、皮膚癌、胃腸道癌、前列腺癌和肺癌手術(shù)；同時(shí)，不僅僅是兒童患者，成人患者也將因此受益。

▲Tozuleristide成人膠質(zhì)瘤臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)介（圖片來(lái)源：Neurosurgery）

破解“無(wú)藥可用”困境

為人父母者大多有過(guò)這樣的尷尬經(jīng)歷：給孩子去買(mǎi)藥，卻發(fā)現(xiàn)偌大的藥店里，兒童用藥只占據(jù)了巴掌大的一點(diǎn)點(diǎn)地方；打開(kāi)藥品說(shuō)明書(shū)，很多時(shí)候就那么籠統(tǒng)的一句“請(qǐng)遵醫(yī)囑”或“酌情減量”，令人無(wú)所適從。事實(shí)上，盡管全球新藥研發(fā)工作如火如荼，各種藥物臨床試驗(yàn)與上市申請(qǐng)也頻頻獲批，但兒童用藥的短板卻日益凸顯，品種少、劑型少、規(guī)格少，很多兒童患者面臨著一種無(wú)奈的困境——無(wú)藥可用。為什么開(kāi)發(fā)中的兒童用藥這么少，難點(diǎn)究竟在哪里？

“兒童可不是‘縮小版成人’，他們?cè)诔砷L(zhǎng)和發(fā)育，因此，開(kāi)發(fā)兒童用藥與成人用藥相去甚遠(yuǎn)。以腦瘤為例，無(wú)論是潛在原因還是所在位置，兒童與成人都差異很大，”Franklin女士說(shuō)：“開(kāi)發(fā)兒童用藥的首要難點(diǎn)是安全性：為兒童開(kāi)發(fā)藥物，安全標(biāo)準(zhǔn)要高得多，稍有不慎，便會(huì)給他們帶來(lái)長(zhǎng)期性負(fù)面影響；成人用藥開(kāi)發(fā)中在正常志愿者身上開(kāi)展的研究，在兒童臨床試驗(yàn)中是不被允許的。還有一點(diǎn)值得注意，一旦在兒童臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)負(fù)面安全事件，無(wú)論最終是否歸因于藥物，都可能對(duì)整類(lèi)產(chǎn)品造成嚴(yán)重沖擊。”

Franklin女士同時(shí)表示，在臨床試驗(yàn)中招募兒童患者是開(kāi)發(fā)兒童用藥的另一大難點(diǎn)：一方面，與成人相比，患有某種特定疾病的兒童數(shù)量較少，而且他們需要承擔(dān)更大的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，想說(shuō)服家長(zhǎng)用未經(jīng)證實(shí)的藥物治療他們的“心肝寶貝”，也絕非易事。此外，在臨床試驗(yàn)中還面臨著其他一些挑戰(zhàn)，比如往往要為兒童開(kāi)發(fā)單獨(dú)的劑型，等等。

如何應(yīng)對(duì)這些問(wèn)題，向兒童患者（乃至成人患者）提供更好、更快、更低廉的藥物？Franklin女士給出了三種可能的應(yīng)對(duì)方向：

在臨床試驗(yàn)中采用新的算法——用更少的患者檢測(cè)有效/無(wú)效信號(hào)

恢復(fù)對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的信任——有了信任，便可以重新探索藥物開(kāi)發(fā)/批準(zhǔn)背后的風(fēng)險(xiǎn)—收益方程，加速藥物通往患者的速度

朝著加快審批和分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的方向轉(zhuǎn)變

值得期待的未來(lái)

對(duì)于兒童用藥的未來(lái)，F(xiàn)ranklin女士認(rèn)為值得期待。她表示，以美國(guó)為例，美國(guó)政府先后出臺(tái)了包括《創(chuàng)造希望法案》（Creating Hope Act）和《促進(jìn)兒童治療及平等法案》（RACE for Children Act）在內(nèi)的一系列法規(guī)與政策，為推動(dòng)兒童用藥開(kāi)發(fā)保駕護(hù)航。此外，像囊性纖維化基金會(huì)（Cystic Fibrosis Foundation）和肌營(yíng)養(yǎng)不良癥協(xié)會(huì)（Muscular Dystrophy Association）這樣的組織也在采取風(fēng)險(xiǎn)慈善等方式，與企業(yè)合作推進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)。

“我相信，只要安全問(wèn)題得到充分解決，監(jiān)管機(jī)構(gòu)非常愿意與藥物開(kāi)發(fā)公司展開(kāi)合作。因此，一旦數(shù)據(jù)收集完畢，一種安全有效的藥物就能迅速獲得批準(zhǔn)。” Franklin女士如是說(shuō)。

后記

民間傳說(shuō)《八仙過(guò)海》中有一個(gè)名叫“鐵拐李”的神仙，他有一個(gè)藥葫蘆，里面的藥包治百病。然而，傳說(shuō)畢竟不是現(xiàn)實(shí)，兩者之間的鴻溝難以逾越。在Franklin女士看來(lái)，并沒(méi)有什么包治各種癌癥的“靈丹妙藥”，“癌癥是許多不同的疾病，它們不斷變化和變異，需要從不同角度予以應(yīng)對(duì)。”盡管如此，F(xiàn)ranklin女士相信，隨著免疫療法、人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)等各類(lèi)新診療手段不斷涌現(xiàn)，人類(lèi)治療癌癥的方式將會(huì)發(fā)生深刻變革。

在和投資者交流時(shí)，F(xiàn)ranklin女士常常掛在嘴邊的一句話(huà)是：“如果有一天我能夠徹底離開(kāi)癌癥手術(shù)領(lǐng)域，我不但不會(huì)感到遺憾，相反會(huì)感到非常欣慰。”對(duì)于Franklin女士來(lái)說(shuō)，這一天也許非常遙遠(yuǎn)，不過(guò)，她和同伴們已經(jīng)走在了一條充滿(mǎn)光明的道路上。

參考資料：

[1] Blaze Bioscience Shines a Light on Tumor Cells to Guide Pediatric Brain Cancer Surgeons.Retrieved September 19, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/blaze-bioscience-shines-a-light-on-tumor-cells-to-guide-pediatric-brain-cancer-surgeons/

[2] Lighting the Way for Children With Brain Tumors. Retrieved February 20, 2019, from

https://pulse.seattlechildrens.org/lighting-the-way-for-children-with-brain-tumors/

[3] Chirag G Patil,et al.,（2019）. Phase 1 Safety, Pharmacokinetics, and Fluorescence Imaging Study of Tozuleristide (BLZ-100) in Adults With Newly Diagnosed or Recurrent Glioma. Neurosurgery, doi:10.1093/neuros/nyz125