靶向RNA療法！輝瑞、Akcea達成15億美元合作

Ionis Pharmaceuticals旗下的子公司Akcea Therapeutics宣布與輝瑞（Pfizer）就其用于治療特定心血管和代謝疾病的在研反義寡核苷酸藥物AKCEA-ANGPTL3-LRx，達成了一項全球獨家專利許可協(xié)議。

此前的研究結(jié)果顯示，血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的功能喪失突變體與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（triglycerides，TG）下降相關，并可增加胰島素敏感性，因而有潛力降低糖尿病和心血管疾病的發(fā)生風險。

▲ANGPTL3反義寡核苷酸能抑制ANGPTL3的生成（圖片來源：CTR）

Ionis研發(fā)的配體共軛反義技術（ligand conjugated antisense，LICA），可以把N-乙酰半乳糖胺復合體（GalNAc3）與靶向編碼ANGPTL3的mRNA的反義寡核苷酸結(jié)合，形成共軛復合體AKCEA-ANGPTL3-LRx。這一修飾可以將反義寡核苷酸藥物靶向遞送到肝細胞中，從而提高其肝臟效力10倍以上。

1/2期試驗結(jié)果展示了AKCEA-ANGPTL3-LRx能降低血漿ANGPTL3水平達83%，顯著降低TGs(-66%)，apoC-III(-68%)，LDL-C（-35%），總膽固醇（-36%），HDL-C（-25%）和非HDL-C（-40%）。此外，AKCEA-ANGPTL3-LRx也展示了良好的耐受性和安全性。AKCEA-ANGPTL3-LRx目前正在治療2型糖尿病、高甘油三酯血癥和非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者的2期研究中接受評估。AKCEA-ANGPTL3-LRx有潛力成為一種降低致動脈粥樣硬化性脂蛋白的獨特藥物，對于LDL-C控制不佳、TG升高和可能為脂肪肝或非酒精性脂肪肝的患者，AKCEA-ANGPTL3-LRx是一個理想之選。

依據(jù)協(xié)議條款，Akcea和Ionis將獲得2.5億美元的預付款，并有權獲得最高可達13億美元的研發(fā)、監(jiān)管、銷售里程碑付款。輝瑞將負責繼續(xù)開發(fā)AKCEA-ANGPTL3-LRx。

以基因編輯療法“攻克”血友病！諾和諾德聯(lián)手bluebird bio

bluebird bio公司和諾和諾德（Novo Nordisk）公司聯(lián)合宣布，雙方達成一項為期3年的研究協(xié)議，將聯(lián)合開發(fā)下一代體內(nèi)基因組編輯療法，治療嚴重遺傳性疾病。該合作的重點在于為A型血友病患者開發(fā)出替代注射凝血因子的新型療法，并希望達成“一次治療，終生獲益”的目標。

bluebird bio公司的MegaTAL（歸巢內(nèi)切核酸酶）是一種單鏈融合酶，它將能夠自然切割DNA的歸巢核酸內(nèi)切酶（HEs）與轉(zhuǎn)錄激活子樣效應子（transcription activator-like，TAL）的DNA結(jié)合域融合在一起。TAL是一種可識別特定的DNA序列，易于工程化的蛋白。這種蛋白融合結(jié)構(gòu)可以生成具有高度特異性、緊湊的核酸酶，并與目前所有的病毒和非病毒載體遞送方法兼容。

圖片來源：bluebird bio 官網(wǎng)

根據(jù)協(xié)議，bluebird bio公司將其MegaTAL基因編輯技術與諾和諾德在血友病治療方面的專業(yè)知識相結(jié)合，希望可以為血友病患者開發(fā)出具有高度特異性的治療方法。其研發(fā)的重點將首先集中在糾正A型血友病的凝血因子VIII的缺失，以及探索其它潛在治療靶點。

蕁麻疹繞道走！諾華新藥臨床結(jié)果積極

諾華（Novartis）公司宣布，該公司開發(fā)的抗IgE人源化單克隆抗體ligelizumab（QGE031），在治療H1-抗組胺藥控制不佳的慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）患者的2b期試驗中，與該公司另一款藥物Xolair（omalizumab）相比，顯示出更好的療效，ligelizumab使更多患者的疾病癥狀得到完全緩解。

Ligelizumab是一種作用于IgE（免疫球蛋白E）抗體的單克隆抗體，現(xiàn)處于治療H1-抗組胺藥控制不佳的CSU患者的臨床開發(fā)階段。Xolair是目前推薦用于治療抗組胺藥控制不佳的CSU患者的唯一療法。

▲Ligelizumab在臨床試驗中使患者達到完全緩解的比例高于Xolair（omalizumab）（圖片來源：諾華官網(wǎng)）

在隨機、雙盲、含活性對照的2b期臨床試驗中，382名H1-抗組胺藥物控制不佳的CSU患者隨機接受三種不同劑量的ligelizumab或Xolair的治療。該試驗的中期數(shù)據(jù)顯示，在治療的第12周，接受ligelizumab治療的患者中分別有30%（劑量為24 mg）、44%（劑量為72 mg）和40%（劑量為240 mg）患者的疾病癥狀得到了完全緩解。而在Xolair治療組中，這一數(shù)值為26%。

拯救聽力！創(chuàng)新再生療法喜獲FDA快速通道資格

處于臨床階段的生物技術公司Frequency Therapeutics宣布，其旨在促進聽力恢復的研究性候選藥物FX-322，被FDA授予了快速通道資格，并在治療感音神經(jīng)性聽力損失（sensorineural hearing loss，SNHL）的2a期實驗中，實現(xiàn)首例患者給藥。

小分子藥物混合物FX-322，旨在通過祖細胞活化（progenitor cell activation，PCA），促進毛細胞的生長，最終達到逆轉(zhuǎn)生物學缺陷并恢復組織健康的目標。FX-322的給藥方式是通過針穿過耳膜，進行10到15分鐘的手術，類似于耳鼻喉科專家在門診進行的常規(guī)手術。FX-322在室溫下是液體，但在體溫下變成凝膠，其配方允許化合物的活性成分在整個內(nèi)耳中擴散。

▲Frequency的技術方法（圖片來源：SEC）

已完成的1/2期實驗結(jié)果顯示，F(xiàn)X-322對聽力功能，比如單詞識別、聲音的清晰度等，有統(tǒng)計顯著和具有臨床意義的改善。正在進行2a期試驗將招募約96名SNHL患者，進行每周1次，共4次注射治療。試驗的主要療效終點是單詞識別（WR）、噪聲中的單詞識別（WIN）和標準純音測聽，探索性療效終點是擴展的高頻純音測聽、耳鳴功能指數(shù)（TFI）和成人聽力障礙清單（HHIA）。預計在2020年下半年會有頂線數(shù)據(jù)。

發(fā)力C5補體抑制劑！優(yōu)時比21億美元收購Ra Pharma

優(yōu)時比（UCB）公司宣布收購Ra Pharmaceuticals公司，獲得其專有的大環(huán)肽合成技術平臺ExtremeDiversity，擴展長期創(chuàng)新能力。根據(jù)協(xié)議，雙方將推進C5補體抑制劑zilucoplan在治療重癥肌無力（gMG）等罕見疾病方面的開發(fā)，增強優(yōu)時比的研發(fā)管線。

Ra Pharma是一家處于臨床階段的生物醫(yī)藥公司，專注于發(fā)現(xiàn)并開發(fā)靶向補體級聯(lián)反應中關鍵組分的多肽和小分子療法。其專有的肽化學平臺ExtremeDiversity是一個用于篩選潛在候選藥物的大型多樣化肽庫，可開發(fā)出用于治療因補體系統(tǒng)過度或不受控制的激活而引起的嚴重疾病。ExtremeDiversity平臺可以將抗體的特異性和多樣性與小分子的高親和力藥理特性結(jié)合起來，合成大環(huán)肽。

Ra Pharma的zilucoplan是一種利用ExtremeDiversity平臺開發(fā)的新型大環(huán)肽類C5補體抑制劑，它能以亞納摩爾親和力結(jié)合補體C5，并在替代通路、經(jīng)典通路或凝集素通路激活時，變構(gòu)抑制C5裂解為C5a和C5b，且阻斷膜攻擊復合體（MAC）的組裝。目前，zilucoplan正被開發(fā)用于治療全身型重癥肌無力以及其他基于補體介導的罕見疾病。此前，美國FDA已授予zilucoplan治療重癥肌無力的孤兒藥資格。除此之外，Ra Pharma公司還在開發(fā)zilucoplan和zilucoplan（XR）緩釋片，用于治療免疫介導的壞死性肌病（IMNM）、肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）和其他高度未滿足需求的補體介導性疾病。

大降肺功能下降速度！勃林格殷格翰創(chuàng)新療法獲FDA突破性療法認定

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司宣布，美國FDA授予其小分子酪氨酸激酶抑制劑Ofev（nintedanib）突破性療法認定，用于治療慢性進行性纖維化間質(zhì)性肺病（ILD）患者。2014年，Ofev已經(jīng)獲得治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的突破性療法認定，并已批準上市。目前，勃林格殷格翰已經(jīng)向監(jiān)管機構(gòu)遞交了該項新療法的監(jiān)管申請。

Ofev是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可同時阻斷3種生長因子受體，包括血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板源性生長因子受體，以及成纖維細胞生長因子受體，有效抑制纖維化過程中的信號通路。今年9月，Ofev還在美國獲批用于延緩系統(tǒng)性硬化癥相關間質(zhì)性肺?。⊿Sc-ILD）成人患者的肺功能下降，這是治療這一罕見肺部疾病的首款獲批療法。

圖片來源：勃林格殷格翰官網(wǎng)

這一認定是基于一項名為INBUILD的隨機、雙盲、含安慰劑對照組的3期臨床試驗，該試驗旨在評估Ofev在治療進行性纖維化間質(zhì)性肺病患者中的安全性、耐受性和療效。試驗數(shù)據(jù)顯示，在第52周，通過患者用力肺活量（FVC）的評估，Ofev的治療使患者的肺功能下降幅度減少了57%，達到試驗的主要終點。此外，值得一提的是，Ofev在試驗中延緩了多種進行性纖維化間質(zhì)性肺病患者的疾病進展速度。該試驗的數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上。

急性治療偏頭痛重大創(chuàng)新！禮來5-HT1F受體激動劑獲批上市

禮來（Lilly）公司宣布，美國FDA批準該公司開發(fā)的Reyvow（lasmiditan）片劑上市，作為急性療法治療有先兆或無先兆成年偏頭痛患者。Reyvow具有獨特的作用機制，是FDA批準的首款也是唯一款血清素（5-HT）1F受體激動劑。新聞稿指出，這是20多年來，F(xiàn)DA批準急性治療偏頭痛的第一種新藥物類型。

Reyvow是一種創(chuàng)新口服5-HT1F受體激動劑。它能夠與5-HT1F受體以高親和力相結(jié)合。Reyvow（lasmiditan）是獲得FDA批準的首款“地坦”（ditans）類藥物。目前常見的偏頭痛急性療法為曲坦類（triptans）藥物，這些藥物是5-HT1B/1D受體激動劑，雖然它們在緩解偏頭痛方面有著顯著的療效，然而激活5-HT1B受體亞型能夠產(chǎn)生血管收縮效應，帶來其它副作用。Reyvow不會激活5-HT1B受體，因此不會產(chǎn)生血管收縮效應。對于患有心血管疾病或處于心血管疾病風險中的偏頭痛患者來說更為安全。

Reyvow的療效在兩項隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗（SAMURAI和SPARTAN）中得到驗證。3177名有偏頭痛歷史的患者參加了這兩項臨床試驗。試驗結(jié)果表明，Reyvow組與安慰劑組相比，在服藥2個小時后患者頭痛完全消失的比例顯著提高，Reyvow同時顯著消除其它最困擾患者的偏頭痛癥狀（惡心和聲光敏感）。值得一提的是，在對曲坦類藥物反應不足的患者亞群中，Reyvow也能夠產(chǎn)生良好的效果。

類風濕性關節(jié)炎迎來“噩耗”！吉利德JAK1抑制劑展現(xiàn)長期療效

吉利德科學（Gilead Sciences）和Galapagos公司宣布，雙方共同開發(fā)的口服JAK1抑制劑filgotinib，在治療中重度類風濕性關節(jié)炎（RA）患者的兩項3期臨床試驗中獲得的52周試驗結(jié)果，支持filgotinib在此前公布的12周和24周數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出的療效、安全性和耐受性。今年3月，雙方已經(jīng)公布了這兩項試驗在12周和24周的數(shù)據(jù)，并表示filgotinib達到試驗的主要終點。這些數(shù)據(jù)支持雙方在年底之前向FDA遞交新藥申請。兩項試驗的52周數(shù)據(jù)將在未來的醫(yī)學會議上公布。

▲Filgotinib研發(fā)管線（圖片來源：吉利德科學官網(wǎng)）

此次公布的兩項3期試驗完整數(shù)據(jù)是filgotinib在治療不同類型的類風濕性關節(jié)炎患者群體的試驗結(jié)果。在FINCH 1試驗中，共有1759名曾接受過MTX治療，但反應不佳的患者參與。此前公布的結(jié)果顯示，治療12周后，接受filgotinib治療的患者中達到ACR20（美國風濕病學會療法評估指標之一）的患者比例顯著高于安慰劑組，達到了試驗的主要終點。

在另一個為期52周的FINCH 3試驗中，filgotinib作為單藥療法，或與MTX聯(lián)用，治療從未接受過MTX治療的患者。此前公布的結(jié)果顯示，治療24周后，與MTX相比，filgotinib與MTX構(gòu)成的組合療法，顯著提高達到ACR20的患者比例，達到了試驗