昨日，丹娜·法伯癌癥研究所（Dana Farber Cancer Institute）的威廉·凱林（William Kaelin）教授、牛津大學(xué)（Oxford University）的彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）教授以及約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）的格雷格·塞門扎（Gregg Semenza）教授獲得了2019諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他們?cè)诮視匝鯕飧兄盘?hào)通路上的貢獻(xiàn)。

▲William G. Kaelin教授（左）、Peter J. Ratcliffe教授（中）、以及Gregg L. Semenza教授（右）（圖片來源：參考資料[1]）

不知威廉在聽說獲獎(jiǎng)消息時(shí)，心中是怎樣的感受。要知道，幾十年前，他曾一度走在放棄科研的邊緣。

這個(gè)故事還要從他的大學(xué)生涯說起。盡管以學(xué)霸級(jí)的表現(xiàn)在杜克大學(xué)獲得數(shù)學(xué)與化學(xué)的學(xué)位，威廉對(duì)實(shí)驗(yàn)室的工作卻沒有太多好感。“實(shí)驗(yàn)室給我的感覺很糟糕，”威廉說：“所以當(dāng)時(shí)我認(rèn)為做醫(yī)生才是正確的選擇。”

在約翰霍普金斯醫(yī)院經(jīng)歷了短暫的實(shí)習(xí)后，威廉來到了丹娜·法伯癌癥研究所，開始接受臨床腫瘤學(xué)的訓(xùn)練。然而為了達(dá)到畢業(yè)要求，威廉不得不進(jìn)行兩年的基礎(chǔ)研究。就這樣，他陰差陽錯(cuò)地回到了實(shí)驗(yàn)室。

如果你以為威廉就此愛上了科研工作，那可就大錯(cuò)特錯(cuò)了。事實(shí)上，這次實(shí)驗(yàn)室之旅堪稱“災(zāi)難”。在威廉開始工作后不到4個(gè)月，實(shí)驗(yàn)室就關(guān)門大吉。“我的人生中充滿了這樣那樣的跡象，告訴我實(shí)驗(yàn)室的科研生活不適合我”，威廉在事后回憶說。

▲大衛(wèi)·利文斯頓教授在威廉的科研道路上起到了決定性的作用（圖片來源：丹娜·法伯癌癥研究所）

在迷惘與困境中，大衛(wèi)·利文斯頓（David Livingston）教授向威廉伸出了援手，將他納入實(shí)驗(yàn)室。利文斯頓教授是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤研究的先驅(qū)之一，在闡明這種癌癥的機(jī)理上極有造詣。在利文斯頓教授的實(shí)驗(yàn)室中，威廉分離出了E2F蛋白，并發(fā)現(xiàn)它能夠結(jié)合DNA，促進(jìn)細(xì)胞增殖。在通常的情況下，E2F會(huì)被抑癌蛋白R(shí)B抑制，從而防止細(xì)胞過度分裂。然而當(dāng)RB蛋白出現(xiàn)突變時(shí)，細(xì)胞就會(huì)不受控制地分裂，導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的誕生。

這段意外的經(jīng)歷徹底改變了威廉的職業(yè)規(guī)劃。在能同時(shí)接觸癌癥患者和一線癌癥研究的情況下，威廉認(rèn)識(shí)到“對(duì)這些患者來說，最終的希望還是來自對(duì)癌癥分子機(jī)制的精準(zhǔn)理解，以及由這些知識(shí)轉(zhuǎn)化成的有效療法。”

在1992年，威廉開設(shè)了屬于自己的實(shí)驗(yàn)室。在尋找潛在的科研項(xiàng)目中，他了解到了一種叫做希佩爾-林道綜合征（von Hippel-Lindau disease）的遺傳疾病。這種疾病的患者會(huì)在腎臟，腎上腺、胰腺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等位置生出腫瘤。威廉注意到，這些腫瘤都生長(zhǎng)在血管豐富的部位，而且它們會(huì)分泌促紅細(xì)胞生成素，刺激紅細(xì)胞的產(chǎn)生。這些特點(diǎn)都表明，氧氣可能在它們的生長(zhǎng)中起到了關(guān)鍵作用。

▲VHL蛋白結(jié)構(gòu)（圖片來源：Emw [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]）

后續(xù)的研究結(jié)果也證明了這一點(diǎn)。當(dāng)時(shí)，人們已經(jīng)找到了和希佩爾-林道綜合征相關(guān)的基因VHL。威廉的研究團(tuán)隊(duì)則發(fā)現(xiàn)在氧氣充足時(shí)，VHL蛋白會(huì)標(biāo)記一種叫做HIF的缺氧誘導(dǎo)因子，讓它降解；而在氧氣不足的情況下，VHL就失去了標(biāo)記HIF的能力，因此HIF能繼續(xù)留在細(xì)胞內(nèi)起作用，并促進(jìn)血管和紅細(xì)胞的生成。

可是，這些細(xì)胞是怎么知道周圍氧氣是否豐富呢？

經(jīng)過多年的探索，威廉與團(tuán)隊(duì)給出了答案：原來在氧氣充足的情況下，細(xì)胞內(nèi)羥化酶的效率會(huì)有所增加，使HIF蛋白獲得一個(gè)羥基。而VHL能夠識(shí)別這個(gè)羥基，并啟動(dòng)后續(xù)的調(diào)節(jié)功能。這項(xiàng)突破性的發(fā)現(xiàn)是人類首次意識(shí)到羥基化對(duì)于細(xì)胞信號(hào)通路有著至關(guān)重要的作用，它也因此刊登在了2001年的《科學(xué)》雜志上。

更重要的是，威廉的這個(gè)發(fā)現(xiàn)具有普適性。在多種疾病中，他的團(tuán)隊(duì)都發(fā)現(xiàn)了氧氣在腫瘤形成過程中起到的作用。譬如腎癌患者的VHL基因往往會(huì)出現(xiàn)突變，導(dǎo)致人體內(nèi)產(chǎn)生過量的VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子），而這又會(huì)促進(jìn)血管和紅細(xì)胞的生成?；谶@一原理，新藥研發(fā)人員針對(duì)VEGF這一靶點(diǎn)開始研發(fā)新藥。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了多種用于治療腎癌的VEGF抑制劑。

基于這項(xiàng)成就，威廉與另外兩名獨(dú)立發(fā)現(xiàn)同一信號(hào)通路機(jī)理的科學(xué)家一道分享了今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。然而對(duì)于威廉來說，這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)來得有些孤獨(dú)——在以往，每當(dāng)威廉收獲榮譽(yù)，他的夫人卡羅琳都會(huì)陪伴在旁，和他一起分享喜悅。然而4年前，身為乳腺癌醫(yī)生的卡羅琳，卻由于乳腺癌離開了這個(gè)世界。研究了一輩子癌癥的威廉對(duì)此無能為力。

“她看到了自己的女兒從耶魯大學(xué)畢業(yè)，見證了自己的兒子被耶魯大學(xué)錄取，也一同慶祝了我們的25周年結(jié)婚紀(jì)念日，”威廉說道：“當(dāng)意識(shí)到生命的珍貴，它就變得豐富起來。”

愛妻的離去讓威廉切身體會(huì)到癌癥患者家屬的痛苦，也讓他越發(fā)明白基礎(chǔ)研究的重要性。在工作之余，威廉也積極參與著促進(jìn)癌癥研究的工作——卡羅琳生前曾多次參加泛麻省公益自行車賽（Pan-Mass Challenge），以幫助丹娜·法伯癌癥研究所募集經(jīng)費(fèi)。而威廉在妻子去世之后，代表她完成了這一挑戰(zhàn)。

如今，只要能做出造福他人的新發(fā)現(xiàn)，威廉就會(huì)感受到幸福。至于榮譽(yù)，反倒成了身外之物。“只要你認(rèn)真做科研，并一直問出好的問題，就不用太擔(dān)心獲獎(jiǎng)的事情”，威廉說道。

參考資料：

[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019, Retrieved October 7, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/

[2] Oxygen sensing – an essential process for survival. Retrieved October 7, 2019, from http://www.laskerfoundation.org/awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/