9月19-22日，備受關(guān)注的第22屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2019年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)在廈門國(guó)際會(huì)展中心如期召開。假如評(píng)選一下誰(shuí)是CSCO上最受關(guān)注的講者，恐怕眾星云集的腫瘤臨床泰斗、大咖們都需要讓位于我們腫瘤新藥上市的“守門人”——CDE（藥品審評(píng)中心）。

如往年一樣，今年依舊是CDE化藥臨床一部部長(zhǎng)楊志敏率領(lǐng)她的團(tuán)隊(duì)代表監(jiān)管部門與制藥界、醫(yī)學(xué)界的同仁們匯報(bào)成果、交流心得、解答疑問。

無論是19日下午有臨床醫(yī)生、制藥企業(yè)、CRO公司參與的“2020中國(guó)抗腫瘤創(chuàng)新藥升級(jí)之路”專場(chǎng)，還是21日上午在海峽廳進(jìn)行的“CDE/CSCO專場(chǎng)——研發(fā)審評(píng)并舉，推進(jìn)抗腫瘤新藥上市”都座無虛席，甚至大會(huì)臨近尾聲時(shí)，由楊志敏部長(zhǎng)參與主持的“CSCO臨床研究專家委員會(huì)——新藥研發(fā)專場(chǎng)”依舊是被圍堵得水泄不通。

為什么由CDE參與的會(huì)場(chǎng)都如此火爆？

監(jiān)管機(jī)構(gòu)努力重塑行業(yè)信任

無論在哪個(gè)國(guó)家，可能都沒有比食藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)更受挑戰(zhàn)的政府部門了。比如上世紀(jì)50年代的EMA，在沙利度胺大規(guī)模致殘致畸事件發(fā)生時(shí)，信任感也是迅速降到了冰點(diǎn)。

在我國(guó)，隨著疫苗以及部分藥品重大安全事故的發(fā)生、仿制藥劣幣驅(qū)逐良幣的現(xiàn)象，亦是使民眾和業(yè)界對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的信任快速下滑。甚至很多行業(yè)人士將21世紀(jì)初我國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展受制歸咎于政府的不作為。一句話說，當(dāng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展受到制受約，從業(yè)者第一反應(yīng)便是監(jiān)管部門的“鍋”。

摧毀信任只要一瞬間，重塑卻可能得上百年。近年來CDE多次走近行業(yè)，與一線交流，傳遞的訊號(hào)無外乎是監(jiān)管機(jī)構(gòu)是支持產(chǎn)業(yè)發(fā)展、支持創(chuàng)新的訊號(hào)。關(guān)于第一天的“2020中國(guó)抗腫瘤創(chuàng)新藥升級(jí)之路”專場(chǎng)內(nèi)容，小編在《腫瘤藥審評(píng)不光是看OS，鼓勵(lì)創(chuàng)新要包容更多不確定性……楊志敏部長(zhǎng)在CSCO上透露了這些》一文中已有報(bào)道，在此就不做贅述。

CDE/CSCO專場(chǎng)不容置疑是這屆CSCO的重中之重，以下內(nèi)容主要是根據(jù)“CDE/CSCO專場(chǎng)”傳遞的一些訊息做了整理。

首先這場(chǎng)報(bào)告準(zhǔn)備了足足兩個(gè)月。楊志敏部長(zhǎng)說，兩個(gè)月前，CSCO秘書長(zhǎng)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院江澤飛教授就專程來到CDE，與她探討CDE/CSCO上的主要匯報(bào)內(nèi)容。這也不難看出，CSCO和CDE對(duì)這場(chǎng)“官民互動(dòng)對(duì)話”的重視。最后，CSCO主辦方和CDE將這次的專場(chǎng)報(bào)告內(nèi)容確定為5個(gè)方面：

楊志敏部長(zhǎng)匯報(bào)《2019年中國(guó)抗腫瘤新藥審評(píng)情況報(bào)告》

CDE高級(jí)審評(píng)員周明主題報(bào)告《抗腫瘤小分子創(chuàng)新藥臨床研發(fā)與審評(píng)考量》

CDE高級(jí)審評(píng)員張虹主題報(bào)告《抗PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療臨床研發(fā)與審評(píng)考量》

CDE高級(jí)審評(píng)員夏琳主題報(bào)告《抗腫瘤生物類似物臨床研發(fā)與審評(píng)考量》

CDE統(tǒng)計(jì)與臨床藥理部王俊主題報(bào)告《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于抗腫瘤新藥注冊(cè)的審評(píng)考量》

本文主要以楊志敏部長(zhǎng)演講內(nèi)容的核心要點(diǎn)來看監(jiān)管部門做出的努力。

（1）2019年抗腫瘤藥物IND申報(bào)情況

小分子藥物靶點(diǎn)分布相對(duì)均勻，熱門靶點(diǎn)包括CDK4/6、EGFR-T790M、PARP、BTK、AKT、HADC、MET、NTRK、FGFR等。

大分子以單抗為主，ADC、雙特異性抗體顯著增加，免疫治療藥物活躍、PD-1/PD-L1扎推。

截止目前，一共暫停了28項(xiàng)臨床試驗(yàn)，原因有非臨床、臨床以及藥學(xué)這三大方面。非臨床的原因主要包括：藥效學(xué)不充分（未體現(xiàn)抗腫瘤量效關(guān)系）、存在重大不可控的安全性問題（嚴(yán)重心臟毒性、肝毒性）；臨床的原因主要包括：方案設(shè)計(jì)有重大缺陷；例如起始劑量依據(jù)不充分，全新兩藥聯(lián)合無藥效學(xué)依據(jù)；藥學(xué)的原因主要包括藥學(xué)質(zhì)量不可控；例如非臨床和臨床的工藝重大變更，未開展可比性研究。

（2）2019年抗腫瘤NDA申報(bào)情況

NDA注冊(cè)申請(qǐng)逐年增多，其中抗腫瘤藥物占的比例大約為29%。

1類創(chuàng)新藥的NDA申報(bào)數(shù)量逐年增多，2018年高達(dá)47個(gè)，截止到2019年8月已經(jīng)有29個(gè)進(jìn)行申報(bào)，其中抗腫瘤占比大約46.5%；申報(bào)適應(yīng)癥類型最多的是非小細(xì)胞肺癌，其次是乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤。

2018年抗腫瘤化藥和生物制品NDA審評(píng)通過情況達(dá)到60%，不批準(zhǔn)主要原因來自臨床和藥學(xué)兩大方面。臨床原因包括：未達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)；達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、未達(dá)到臨床意義（例如：PFS延長(zhǎng)21天）；人群混雜，同時(shí)包括多線患者，未分組或者是兩組不均衡；藥學(xué)原因主要是未采用上市工藝和規(guī)模，且無可比性研究數(shù)據(jù)。

（3）抗腫瘤藥開發(fā)的審評(píng)考量

建議與CDE的溝通：包括Pre-IND、試驗(yàn)過程中以及Pre-NDA的溝通。CDE對(duì)溝通交流會(huì)議回復(fù)以書面回復(fù)為主要回復(fù)形式。

溝通的焦點(diǎn)問題主要集中在3個(gè)方面，一是早期臨床研究階段，二是聯(lián)合用藥，三是關(guān)鍵臨床階段。

早期研究臨床評(píng)價(jià)：考量主要包括研發(fā)立題合理性（科學(xué)基礎(chǔ)），即：非臨床機(jī)制研究是否支持，毒理研究是否充分以及同靶點(diǎn)藥物的研發(fā)進(jìn)展；方案設(shè)計(jì)科學(xué)性（FIH），即：起始劑量是否合理，爬坡設(shè)計(jì)是否恰當(dāng)；研究人群是否符合當(dāng)下臨床試驗(yàn)并排除了高危風(fēng)險(xiǎn)患者；DLT定義是否充分，有無明確的爬坡停止條件；安全性監(jiān)控是否充分？有無完美的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。

在提到國(guó)內(nèi)外同步早期研究時(shí)，需要考量種族差異，包括疾病背景的差異（病因及流行病學(xué)）、臨床醫(yī)療實(shí)踐的差異（背景及對(duì)照的選擇）以及劑量的合理性（耐受性和代謝）。當(dāng)前對(duì)國(guó)內(nèi)外同步早期研究的考慮主要分為參照ICH E17進(jìn)行平行毒理I期臨床試驗(yàn)；國(guó)外已獲得充分的數(shù)據(jù)后，可以參照 ICH E5進(jìn)行簡(jiǎn)化I期臨床試驗(yàn)。

聯(lián)合用藥審評(píng)考量：以2種藥物的聯(lián)合用藥為例，主要分為3類，分別是A、B均未上市；A上市、B未上市；A、B均未上市。對(duì)于聯(lián)合用藥的單藥，第一步是得具備聯(lián)合用藥的合理性；第二步是須獲得單藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)特征、安全性特征、單藥的安全劑量范圍，并獲得相對(duì)明確的II期推薦劑量（RP2D），第三步包括初步獲得單藥在聯(lián)合方案擬定目標(biāo)人群中的量效關(guān)系和有效性數(shù)據(jù)。

進(jìn)入關(guān)鍵研究臨床評(píng)價(jià)考量：臨床定位。首先是找到產(chǎn)品的特點(diǎn)，尤其是區(qū)別于其他產(chǎn)品的特點(diǎn)，比如其作用機(jī)制、有效性、安全性、依從性的優(yōu)勢(shì)是什么？在考慮是單臂設(shè)計(jì)，還是優(yōu)效設(shè)計(jì)，還是非劣設(shè)計(jì)來證明優(yōu)勢(shì)。

前期安全性和有效性數(shù)據(jù)累積是進(jìn)入關(guān)鍵研究臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。一般來說，I期臨床劑量遞增試驗(yàn)需要納入20-30例受試者，目的是獲得單次和多次耐受性；單次和多次藥代以及推薦II期劑量。II期臨床是劑量擴(kuò)展試驗(yàn)，建議進(jìn)行創(chuàng)新性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于單臂或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)小樣本，單臂試驗(yàn)至少要有30例有效性數(shù)據(jù)，目的是初步療效和安全性觀察、劑量-效應(yīng)探索以及確定III期劑量和研究人群。

確定人群：是在全人群試驗(yàn)還是開展生物標(biāo)志物細(xì)分人群？是進(jìn)行大瘤種試驗(yàn)還是在罕見瘤種中開展臨床？是直接在一線使用還是先后線使用？

確定給藥劑量及方案：給藥劑量一般可根據(jù)藥效學(xué)特征，比如受體占有率；可根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特征，比如線性或非線性關(guān)系；可根據(jù)劑量-安全性關(guān)系，如DLT及MTD；可根據(jù)劑量-療效關(guān)系，如谷濃度/峰濃度與療效關(guān)系；還可按照體重、體表面積給藥或者是固定劑量。給藥方案一般分為BID或QD。有時(shí)候還會(huì)考慮單藥還是聯(lián)合用藥（與標(biāo)準(zhǔn)相比）。楊志敏還談到，鼓勵(lì)建模和模型的應(yīng)用。建模一定要合理，不是套用論文文獻(xiàn)的其它藥物模型。

GO or NO GO的決策：首先要不忘初心，是否達(dá)到了預(yù)期？即臨床期望和同類藥的數(shù)據(jù)；其次要審時(shí)度勢(shì)，前面已有多個(gè)新藥進(jìn)入關(guān)鍵研究，本品的優(yōu)勢(shì)是什么？最后是要忍痛割愛。假如暴露的安全性信息與同類藥物相比，具有重大缺陷，需要斷舍離，及時(shí)止損。

除了以上幾個(gè)方面，楊志敏部長(zhǎng)還提到關(guān)鍵研究臨床評(píng)價(jià)考量需要考慮方案設(shè)計(jì)、獨(dú)立影像評(píng)估IRC、IDMC職責(zé)、CMC挑戰(zhàn)以及是否要考慮伴隨診斷。CDE的態(tài)度是鼓勵(lì)藥物與伴隨診斷產(chǎn)品同期申報(bào)，同期批準(zhǔn)。

（4）NDA申報(bào)及納入優(yōu)先審評(píng)原則

NDA申報(bào)，單臂試驗(yàn)要求IRC評(píng)估的ORR95%的置信區(qū)間下限需達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)值，同時(shí)結(jié)合緩解持續(xù)時(shí)間判斷，可滾動(dòng)提交數(shù)據(jù)；隨機(jī)對(duì)照研究可接受期中分析，但必須為方案和SAP預(yù)設(shè)。

納入優(yōu)先審評(píng)的原則，首先是臨床急需且具有突出的臨床價(jià)值，針對(duì)NDA申請(qǐng)基本可以確定（盡管pre-NDA溝通決定）；目前可接受的標(biāo)準(zhǔn)有：一是目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療的適應(yīng)癥領(lǐng)域現(xiàn)有的有效治療；二是與現(xiàn)有治療相比，患者可顯著獲益（例如：HR＜0.5，PFS延長(zhǎng)一倍以上）。

2019年獲批的優(yōu)先審評(píng)品種中，除了達(dá)可替尼片一線治療NSCLC的HR略大于0.5（但具有顯著OS獲益），其他5個(gè)品種的HR皆小于0.5，3個(gè)品種的單臂研究客觀緩解率都顯著優(yōu)于歷史對(duì)照數(shù)據(jù)，1個(gè)品種為首個(gè)生物類似藥申請(qǐng)上市。

總的來說，我國(guó)創(chuàng)新腫瘤藥的挑戰(zhàn)包括：基礎(chǔ)研究是短板，轉(zhuǎn)化能力不足（創(chuàng)新能力）；多學(xué)科知識(shí)的整合與合作不足（多學(xué)科合作）；深入分析數(shù)據(jù)的研究能力有待提升（從失敗中成長(zhǎng)）；科學(xué)工具的應(yīng)用能力還需加強(qiáng)（科學(xué)工具助力研發(fā)）；以臨床為目標(biāo)的差異化研發(fā)還需擴(kuò)展（以患者需求為目標(biāo)）；急功近利的驅(qū)動(dòng)帶來更多不確定性（蹄疾步穩(wěn)）。

楊志敏部長(zhǎng)從宏觀角度講述了腫瘤創(chuàng)新藥開發(fā)取得的成效，與產(chǎn)業(yè)界溝通了如何進(jìn)行方案設(shè)計(jì)、早期臨床研究實(shí)驗(yàn)、關(guān)鍵性臨床研究等問題。在她的演講之后，4位CDE審評(píng)技術(shù)人員又分別從小分子、PD1/PD-L1、生物類似物、真實(shí)世界研究等方向談到了腫瘤藥物的臨床研發(fā)與審評(píng)考量。

行業(yè)從業(yè)者水平參差不齊

在隨后的審評(píng)員報(bào)告中，參會(huì)者最關(guān)注的的是《抗腫瘤小分子創(chuàng)新藥臨床研發(fā)與審評(píng)考量》和《抗PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療臨床研發(fā)與審評(píng)考量》以及《抗腫瘤生物類似物臨床研發(fā)與審評(píng)考量》。放在最后一個(gè)演講的《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于抗腫瘤新藥注冊(cè)的審評(píng)考量》可能與受眾精力耗盡有關(guān)，現(xiàn)場(chǎng)互動(dòng)的人數(shù)明顯沒有前3個(gè)報(bào)告多。

參加CDE專場(chǎng)的人員中，80%是藥企人員，而且可能有不少是帶著領(lǐng)導(dǎo)布置的任務(wù)而來。只不過，審評(píng)員在演講時(shí)提到的一些特殊情況的解決方案以及背后的考量邏輯，在提問環(huán)節(jié)仍然會(huì)被觀眾問到，甚至有個(gè)別問題是前一位提問者問到，后一位提問者又問到相似問題，實(shí)質(zhì)上背后的邏輯和思路完全一致。

針對(duì)這種情況，CDE的代表們?nèi)匀皇切δ樝嘤?、耐心解答，無處不彰顯對(duì)醫(yī)藥從業(yè)者是“滿滿的愛”。仔細(xì)想想，這還只是在臺(tái)上，拋給審評(píng)員們的問題就已經(jīng)應(yīng)接不暇。如果在日常審評(píng)工作中，審評(píng)員面臨以及需要解答的問題就更加瑣碎繁重了。

藥審機(jī)構(gòu)一年需要召開幾百場(chǎng)的溝通會(huì)，當(dāng)一個(gè)人每天面臨巨大的審評(píng)工作和任務(wù)之余，還得回答來自業(yè)界實(shí)質(zhì)上已經(jīng)寫進(jìn)了各類指南的標(biāo)準(zhǔn)問題。其中得需要多大的耐心？這也使得監(jiān)管部門難免感嘆，希望產(chǎn)業(yè)界能夠換位思考，提問時(shí)不要具體到某個(gè)問題，而是針對(duì)共性問題討論。

筆者前不久采訪一位曾在CDE工作十載有余的前輩，他感嘆道：“整個(gè)產(chǎn)業(yè)需要再上一個(gè)臺(tái)階，人才培養(yǎng)任重道遠(yuǎn)，因?yàn)楹芏嗳说恼J(rèn)知意識(shí)、學(xué)習(xí)能力還停留在上個(gè)世紀(jì)。”

投資者希望通過政策紅利快速變現(xiàn)

如果說CSCO的初衷是學(xué)術(shù)會(huì)議，而如今它還被賦予了商業(yè)和投資的屬性。從參會(huì)人員的分布便不難看出。

最早的時(shí)候，CSCO是一個(gè)學(xué)術(shù)性質(zhì)的交流會(huì)議，參會(huì)者主要是臨床腫瘤醫(yī)生和藥企研發(fā)人員；后來慢慢地，CSCO的商業(yè)屬性逐漸增強(qiáng)，大量的藥企醫(yī)藥代表、商務(wù)BD、市場(chǎng)人員會(huì)加入；今年，參會(huì)的投資機(jī)構(gòu)人員似乎遠(yuǎn)超過往年。

“今年參會(huì)的投資機(jī)構(gòu)好多噢，除了我，感覺坐在前后左右的參會(huì)者都是券商……”不止一位參會(huì)者像筆者吐槽，“尤其是某個(gè)藥品的臨床數(shù)據(jù)一發(fā)布，他們能立馬關(guān)聯(lián)到相應(yīng)的上市公司，發(fā)雪球，微觀股價(jià)變化……唧唧咋咋的。”

“我的感受是這群券商真的很拼，會(huì)議PPT實(shí)時(shí)拍攝，一個(gè)演講嘉賓的演講結(jié)束了，立馬就轉(zhuǎn)成了PDF文件或者有道云筆記，在各個(gè)群里傳播著……”另一位參會(huì)者笑言，按照這個(gè)趨勢(shì)，隨著5G的發(fā)展，如果短視頻、直播也大量滲透到醫(yī)藥行業(yè)，今后可能都不用來現(xiàn)場(chǎng)參會(huì)了。

“沒辦法，很正常，華爾街的投資者們也是這樣。像我們做對(duì)沖基金的，拼的就是信息不對(duì)稱。其實(shí)中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)目前真正有價(jià)值的醫(yī)藥公司也就那么幾家，一雙手?jǐn)?shù)的過來……”一位由產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)投資的小伙伴向筆者小心透露，“我們是做投資的，低買高賣，賺個(gè)差價(jià)，確實(shí)比之前做藥來錢快多了……不瞞你說，之前在制藥界倒瓶子付出的十年青春，行情好的話，做投資半年就賺回來了。”

“你也是學(xué)生物的，咱當(dāng)年誰(shuí)不是因?yàn)橐痪洹?1世紀(jì)是生物學(xué)世紀(jì)入坑的」，一鼓作氣讀到了PHD？”一位在業(yè)界馳騁20余年的老兵向筆者反問道，“現(xiàn)在回過頭來看，生物的應(yīng)用不外乎去做藥，要么去做診斷試劑。”

“從專業(yè)難度上講，做藥更有挑戰(zhàn)性。于是大多數(shù)人從「科研民工」搖身一變「制藥民工」。”他繼續(xù)娓娓道來，“但做了很多年后到頭來發(fā)現(xiàn)，醫(yī)藥行業(yè)往高大上說是「以患者為中心」，而事實(shí)上還是一個(gè)to B端的行業(yè)，產(chǎn)品好不好的話語(yǔ)權(quán)并不在終端用戶，主要是依賴臨床醫(yī)生手中的那支筆。比較慘的情況，可能連監(jiān)管機(jī)構(gòu)的那支筆都通不過……”

“CSCO是很好接觸醫(yī)生和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的機(jī)會(huì)，作為投資機(jī)構(gòu)，我們也想聽聽客戶的聲音，才能更好地指導(dǎo)我們投資。如果我們投的產(chǎn)品，根本不符合監(jiān)管機(jī)構(gòu)的初衷，以至可能根本無緣上市，那才是真正的虧大了……”一位投資者向筆者說明了他不做二級(jí)市場(chǎng)，但作為一級(jí)投資者也來參會(huì)的原因。