帕金森病是一個日益嚴重的全球健康問題，影響著全球的老齡化人口。日本的人口老齡化速度超過地球上的任何其他人口，這一因素加快了該國對幾種神經退行性疾病的研究。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（EHO）的數(shù)據(jù)，全球有1000多萬人患有帕金森病。

近年來，神經科學家一直在爭論朊病毒樣活性是否會損害帕金森病患者的大腦。然而，在一項新的研究中，在經過詳盡分析后，日本研究人員報道沒有證據(jù)表明錯誤折疊的可傳播的蛋白持續(xù)存在于帕金森病中。相關研究結果發(fā)表在2019年9月3日的PNAS期刊上，論文標題為“Parkinson’s disease is a type of amyloidosis featuring accumulation of amyloid fibrils of α-synuclein”。

在帕金森病患者的大腦黑質（Substantia nigra）區(qū)域中，對α-突觸核蛋白的免疫組化分析顯示對神經內路易氏體的陽性染色（棕色），圖片來自Wikipedia。

所有蛋白都折疊成決定功能的復雜結構。朊病毒（prion）是錯誤折疊的可傳播的蛋白，它們會破壞神經組織，并且是幾種影響人類和動物的災難性但罕見的疾病---海綿狀腦?。╯pongiform encephalopathies）---的原因?？搜攀喜。–reutzfeldt-Jakob）、吉斯特曼-施特勞斯綜合征（Gerstmann-Straussler -Scheinker syndrome）和庫魯?。╧uru）是由朊病毒引起的人類退行性腦病的例子。在動物中，羊搔癢癥和牛海綿狀腦?。ǚQ為瘋牛?。┒际请貌《静　?/p>

在健康人群中，錯誤折疊蛋白被細胞丟棄并被分解成它們各自的氨基酸。朊病毒是致命性的，這是因為它們具有傳染因子的特征，在整個健康組織中傳播，并誘導先前正常蛋白發(fā)生錯誤折疊。

在帕金森病中，一些科學家已經提出朊病毒樣機制有助于驅動與這種疾病相關的神經退行性過程。但是，在這項新的研究中，在日本大阪大學醫(yī)學研究院的研究員Katsuya Araki博士的領導下，來自日本多個研究中心的一個龐大的科學家團隊在來自帕金森病患者的尸檢人腦的微束X射線衍射分析后，發(fā)現(xiàn)不存在朊病毒樣活性的跡象。這一發(fā)現(xiàn)表明不支持針對帕金森病提出的朊病毒假說。

這些研究人員研究了來自帕金森病患者的各種樣本。帕金森病是一種與中樞神經系統(tǒng)有關的進行性年齡相關疾病。這種疾病的特征為震顫、肌肉僵硬和步態(tài)遲緩。帕金森病的進一步特征是大腦基底神經節(jié)的退化和重要的神經遞質多巴胺的缺乏。此外，同樣重要的一個特征是α-突觸核蛋白的聚集物。在帕金森病中，α-突觸核蛋白聚集在一起而形成一種稱為路易氏體的結構。這些損傷組織的結構與腦細胞死亡有關。

Araki及其同事們在這篇論文中寫道，“近期據(jù)報道，α-突觸核蛋白和交叉β結構的聚集物能夠以類似朊病毒的方式在大腦中傳播。然而，仍然沒有證據(jù)表明這種傳播發(fā)生在患者的大腦中。”

根據(jù)體外研究和動物研究，雖然α-突觸核蛋白在健康的大腦中大量存在并且存在于身體的其他部位，但它被認為在帕金森病中發(fā)生錯誤折疊。這些發(fā)現(xiàn)讓一些神經生物學家提出了朊病毒樣機制。近年來的動物研究增加了α-突觸核蛋白可能具有朊病毒樣活性的可能性，但從未有過明確的證據(jù)。

2012年，美國賓夕法尼亞大學神經生物學家Virginia Lee將形狀異常的合成α-突觸核蛋白注射到正常小鼠的大腦中，不僅觀察到帕金森病的關鍵特征出現(xiàn)，而且還觀察到癥狀隨著時間的推移而惡化。Lee得出結論，這種疾病是由錯誤折疊的α-突觸核蛋白在神經細胞之間傳播導致的。

Araki和來自日本六家研究機構的研究人員尋求另一條路線。通過使用微束X射線衍射來研究樣本，這些研究人員有一種技術手段來揭示結構和病理學之間的關聯(lián)性，然而這種技術沒有產生表明α-突觸核蛋白已在細胞之間傳播的證據(jù)。

隨著微束X射線衍射研究的開展，人們對各種類型的蛋白錯誤折疊現(xiàn)象有了更深入的認識，這已成為研究多種疾病病理的一種選擇方法。這種技術揭示了沒有朊病毒樣活性的蛋白錯誤折疊與其他幾種疾?。òò變日?、II型糖尿病和阿爾茨海默?。┫嚓P。

作為這項新研究的結果，這些研究人員得出結論，帕金森病具有與阿爾茨海默病相同的特征，其中在阿爾茨海默病中存在淀粉樣蛋白組成的膠狀斑塊。Araki及其同事們寫道，“我們的發(fā)現(xiàn)支持帕金森病是一種淀粉樣變性?。╝myloidosis）的概念，這是一種以α-突觸核蛋白淀粉樣原纖維聚集為特征的疾病。”

近年來的許多研究對帕金森病潛在的有害機制提出了各種各樣的科學問題，包括十多年前出現(xiàn)的朊病毒假說。除此之外，其他科學家已探索了腸道微生物組的改變是否會影響在大腦中發(fā)生的帕金森病。

參考資料：

1.Katsuya Araki et al. Parkinson's disease is a type of amyloidosis featuring accumulation of amyloid fibrils of α-synuclein, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1906124116.

2.No support for prion hypothesis in Parkinson's disease