近日，Lexicon 與賽諾菲正式終止了Zynquista (sotagliflozin) 的開發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議，該合作協(xié)議簽訂于2015年11月，首付款+里程碑金高達17億美元。Zynquista目前在歐盟收獲一個I型糖尿病輔助治療適應(yīng)癥，但是該適應(yīng)癥在美國的上市申請被FDA拒絕（可能是因為酮癥酸中毒安全性問題），2型糖尿病適應(yīng)癥開發(fā)中失敗。

從2014年起，賽諾菲在全球糖尿病市場份額開始持續(xù)走跌，核心產(chǎn)品Lantus (insulin glargine) 在2014年，2015年達到銷售峰值，隨后開始大幅下滑，2018年Lantus和Toujeo收入總計52億美元。目前看來，這一下跌趨勢仍將繼續(xù)。

數(shù)據(jù)來自諾和諾德，IMS

本文將會總結(jié)Zynquista的開發(fā)進展，并梳理賽諾菲已上市糖尿病藥物的市場預(yù)期和糖尿病pipeline中值得關(guān)注的產(chǎn)品。

Lexicon和賽諾菲合作緣起sotagliflozin

Sotagliflozin是一款SGLT-1/SGLT-2雙靶點抑制劑，2015年11月6日，Lexicon和賽諾菲簽訂一項合作開發(fā)協(xié)議[1]，賽諾菲因此獲得sotagliflozin全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，同時Lexicon獲得首付款3億美元，里程碑金14億美元，以及一定比例的銷售分成。彼時，sotagliflozin正處于I型糖尿病適應(yīng)癥的3期臨床開發(fā)中，II型糖尿病3期臨床尚未啟動。

Sotagliflozin關(guān)鍵臨床試驗梳理：

1型糖尿病適應(yīng)癥方面，inTandem系列臨床試驗是支持Sotagliflozin上市的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)，3項臨床試驗也是支持藥物歐盟獲批上市的核心數(shù)據(jù)。但是，Sotagliflozin可能提高1型糖尿病患者酮癥酸中毒風(fēng)險，因此該藥并未順利在美國獲批上市。

值得注意的是，1型糖尿病患者酮癥酸中毒風(fēng)險本身比較高，過往的臨床數(shù)據(jù)顯示SGLT抑制劑類藥物均可能提高1型糖尿病患者酮癥酸中毒風(fēng)險，這可能是這類藥物存在的一個安全性問題，這也是阿斯利康dapagliflozin的1型糖尿病適應(yīng)癥未獲批準(zhǔn)的重要原因。

2型糖尿病適應(yīng)癥方面，目前已公布3項關(guān)鍵臨床試驗的初步數(shù)據(jù)，其中賽諾菲最為看重的SOTA-CKD3/4臨床失敗，Sotagliflozin vs 安慰劑無法給腎損傷患者2型糖尿病患者帶來臨床收益，該藥雖是SGLT-1/SGLT-2雙靶點抑制劑，但是其與SGLT-2抑制劑相比，并沒發(fā)現(xiàn)差異性優(yōu)勢，這也是賽諾菲選擇終止合作的重要原因。

除了這3項臨床試驗外， 2019年預(yù)計多項臨床會公布初步數(shù)據(jù)，只是賽諾菲已經(jīng)選擇從該項目開發(fā)中全面退出。

賽諾菲糖尿病業(yè)務(wù)將持續(xù)走弱

曾經(jīng)手握重磅炸彈Lantus，賽諾菲穩(wěn)坐全球糖尿病市場第二把交椅，近年來，GLP-1受體激動劑市場份額快速增長，禮來憑借度拉糖肽的強勢崛起，全球糖尿病市場中已超過賽諾菲。

數(shù)據(jù)來自諾和諾德，IMS

賽諾菲上市產(chǎn)品中，Lantus和Toujeo是兩款重磅產(chǎn)品，但是未來幾年銷售將持續(xù)下滑，2019 vs 2018年，銷售額預(yù)計為44億美元 vs 52億美元，同比下降15%，未來預(yù)期仍會繼續(xù)下跌。

未來5年賽諾菲糖尿病業(yè)務(wù)靠誰崛起

扒拉一下賽諾菲2期，3期臨床中的產(chǎn)品，也只有1個——Hanmi Pharmaceuticals和賽諾菲聯(lián)合開發(fā)的長效GLP-1受體激動劑efpeglenatide。

那么，未來5年，賽諾菲是否會有重磅產(chǎn)品上市？Efpeglenatide能否支撐賽諾菲崛起？目前看，有兩個極為關(guān)鍵的臨床試驗值得關(guān)注：

AMPLITUDE-D: efpeglenatide vs 度拉糖肽，頭對頭臨床試驗，預(yù)計2021年初公布數(shù)據(jù)；

AMPLITUDE-O: 評估efpeglenatide是否能夠給高心血管風(fēng)險患者帶來臨床獲益，2021年底預(yù)計公布數(shù)據(jù)。

這兩項臨床試驗的成敗決定著efpeglenatide的未來，同時決定著賽諾菲糖尿病業(yè)務(wù)的未來走勢。

參考來源：

[1] http://www.news.sanofi.us/2015-11-06-Sanofi-and-Lexicon-Pharmaceuticals-To-Collaborate-on-Sotagliflozin-an-Investigational-New-Oral-Medicine-for-People-with-Diabetes

[2] Buse JB, Garg SK, Rosenstock J, Bailey TS, Banks P, Bode BW, Danne T, Kushner JA, Lane WS, Lapuerta P, McGuire DK, Peters AL, Reed J, Sawhney S, Strumph P. Sotagliflozin in Combination With Optimized Insulin Therapy in Adults With Type 1 Diabetes: The North American inTandem1 Study. Diabetes Care. 2018 Sep;41(9):1970-1980

[3] Danne T, Cariou B, Banks P, Brandle M, Brath H, Franek E, Kushner JA, Lapuerta P, McGuire DK, Peters AL, Sawhney S, Strumph P. HbA(1c) and Hypoglycemia Reductions at 24 and 52 Weeks With Sotagliflozin in Combination With Insulin in Adults With Type 1 Diabetes: The European inTandem2 Study. Diabetes Care. 2018 Sep;41(9):1981-1990.

[4] Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR, Pozzilli P, Gesty-Palmer D, Lapuerta P, Simó R, Danne T, McGuire DK, Kushner JA, Peters A, Strumph P. Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Dec 14;377(24):2337-2348. doi: 10.1056/NEJMoa1708337.