近日，Global Blood Therapeutics（GBT）公司宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已受理其提交的一份新藥申請(qǐng)（NDA），該NDA尋求加速批準(zhǔn)voxelotor用于鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）的治療。voxelotor是一種每日口服一次的藥物，如果獲批，將成為首個(gè)靶向血紅蛋白聚合的藥物，這是SCD損害的根本病因。

FDA已授予該NDA優(yōu)先審查（PR），并已指定處方藥用戶收費(fèi)法（PDUFA）目標(biāo)日期為2020年2月26日。優(yōu)先審查（PR）是FDA創(chuàng)立的一個(gè)新藥審查通道，授予能夠在治療、診斷或預(yù)防疾病方面提供顯著改善的藥物。在優(yōu)先審查程序中，F(xiàn)DA將在6個(gè)月內(nèi)完成藥物申請(qǐng)審查，而標(biāo)準(zhǔn)審查中為10個(gè)月。 voxelotor（前稱GBT440）正被開(kāi)發(fā)作為一種口服、每日一次的療法，用于SCD患者的治療。voxelotor通過(guò)增加血紅蛋白對(duì)氧的親和力發(fā)揮作用。由于氧合的鐮刀血紅蛋白不聚合，voxelotor能阻斷聚合化及由此導(dǎo)致的紅細(xì)胞鐮狀化和破壞。voxelotor有潛力改善溶血性貧血和氧運(yùn)輸，并有可能潛在地改變SCD的進(jìn)程。 此前，F(xiàn)DA已授予voxelotor治療SCD的突破性藥物資格、快速通道地位、孤兒藥資格和罕見(jiàn)兒科疾病資格。在歐洲，EMA已授予voxelotor優(yōu)先藥物資格（PRIME）以及治療SCD的孤兒藥資格。除了在≥12歲SCD患者中開(kāi)展的III期臨床研究HOPE之外，GBT公司目前也正在開(kāi)展一項(xiàng)IIa期研究HOPE-KIDS 1，這是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單劑量和多劑量研究，評(píng)估voxelotor治療SCD兒科患者（4-17歲）的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、探索性療效。

voxelotor分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：drugapprovalsint.com） GBT總裁兼首席執(zhí)行官Ted W.Love表示：“FDA受理我們的NDA并授予了優(yōu)先審查，這是voxelotor開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要里程碑，進(jìn)一步說(shuō)明了該機(jī)構(gòu)對(duì)盡快獲得對(duì)SCD患者的重要和創(chuàng)新治療的重要性。我們期待在這一過(guò)程中與FDA合作，以期潛在地改變SCD的治療模式。” voxelotor的NDA，基于III期臨床研究HOPE的結(jié)果，相關(guān)數(shù)據(jù)已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。HOPE是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在全球22個(gè)國(guó)家60家研究機(jī)構(gòu)開(kāi)展，評(píng)估了2種劑量水平的voxelotor（1500mg和900mg，每日一次口服給藥）與安慰劑治療SCD的療效和安全性。研究共入組了274例年齡在12歲及以上SCD患者，大部分患者患有鐮狀細(xì)胞貧血（純合子血紅蛋白S或血紅蛋白Sβ0-地中海貧血），基線時(shí)約三分之二在接受羥基脲治療。研究中，患者以1:1:1的比例隨機(jī)分組，分別接受1500mg voxelotor、900mg voxelotor或安慰劑每日一次口服治療。主要終點(diǎn)是在意向性治療分析中，實(shí)現(xiàn)血紅蛋白應(yīng)答的患者比例，血紅蛋白應(yīng)答定義為第24周的血紅蛋白相對(duì)基線增加超過(guò)1.0g/L。 結(jié)果顯示，與安慰劑相比，voxelotor顯著增加了血紅蛋白水平、降低了溶血生物標(biāo)志物。這些結(jié)果與抑制HbS聚合相符，voxelotor表現(xiàn)出改善疾病的潛力。

具體數(shù)據(jù)為：在意向治療分析中，1500mg voxelotor治療組（51%,95CI:41-61）產(chǎn)生血紅蛋白應(yīng)答的患者比例顯著高于安慰劑組（7%，95%CI:1-12）。從基線至第24周，voxelotor各劑量組發(fā)生貧血惡化的患者數(shù)量均少于安慰劑組。此外，第24周時(shí)，1500mg voxelotor治療組間接膽紅素水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比相對(duì)于基線的降幅顯著超過(guò)安慰劑組。 治療期間，各試驗(yàn)組發(fā)生不良事件或不良事件惡化的患者百分比相似。1500mg voxelotor治療組有26%的患者、900mg voxelotor治療組有23%的患者、安慰劑組有26%的患者發(fā)生了≥3級(jí)不良事件。大多數(shù)不良事件經(jīng)研究調(diào)查員確定與試驗(yàn)藥物或安慰劑無(wú)關(guān)。

業(yè)界對(duì)voxelotor的商業(yè)前景十分看好，醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma今年6月發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè)，voxelotor將成為全球最暢銷的SCD藥物，2024年銷售額預(yù)計(jì)將達(dá)到19.8億美元，來(lái)自藍(lán)鳥生物的基因療法Zynteglo/LentiGlobin在同期的銷售額將達(dá)到10.33億美元。 Zynteglo/LentiGlobin是一種一次性基因療法，開(kāi)發(fā)用于SCD和β地中海貧血的治療。該藥通過(guò)慢病毒載體將表達(dá)正常血紅蛋白β亞基的基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）在體外植入到從患者體內(nèi)取出的造血干細(xì)胞中，再將這些細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)。

今年6月，Zynteglo獲歐盟有條件批準(zhǔn)，用于12歲及以上、非β0/β0基因型的輸血依賴性β地中海貧血（TDT）患者。此次批準(zhǔn)，使Zynteglo成為全球治療TDT的首個(gè)基因療法。但行業(yè)人士認(rèn)為，該藥更大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)存在于SCD治療領(lǐng)域。

參考文章： 1、GBT Announces U.S. Food and Drug Administration Acceptance of New Drug Application and Priority Review for Voxelotor for the Treatment of Sickle Cell Disease 2、GBT sickle cell trial hits endpoint ahead of NDA filing