作者：強森

1、《十億美元分子》&FK506

FK506，即大名鼎鼎的免疫抑制劑~“他克莫司”，早已于1994年獲FDA批準(zhǔn)上市！

福泰公司早年的藥物分子設(shè)計工作，對于FK506的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，幾乎成為了全公司十多位頂級科學(xué)家的唯一任務(wù)！在這一過程中，我們看到了解析靶點蛋白的抓狂，也看到了基于結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計與經(jīng)典篩選的此消彼長，更看到了藥品極為重要的屬性之一即“商品”！

而今，F(xiàn)K506早已被廣泛用于器官移植手術(shù)，福泰公司自上市后也賺的盆滿缽滿，但器官移植手術(shù)以及免疫抑制藥物已滿足今天的臨床需求了嗎？答案是：還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠！

2、免疫抑制劑簡介

圖2：各種免疫抑制劑的作用環(huán)節(jié)示意圖

免疫抑制劑，即~能抑制與免疫反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞（主要是T細(xì)胞和B細(xì)胞）的增殖和功能，降低免疫應(yīng)答，是一類對機體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物。

臨床合理的免疫抑制方案是最大程度發(fā)揮其抗排斥反應(yīng)作用的同時減少其不良反應(yīng)，保障移植受者長期高質(zhì)量生存的重要基礎(chǔ)。

目前臨床應(yīng)用的免疫抑制劑分為免疫誘導(dǎo)藥物和維持治療藥物兩類，與患者日常更為相關(guān)的多為維持治療藥物；常用的免疫抑制劑及其作用環(huán)節(jié)如上圖。

3、免疫誘導(dǎo)藥物（以抗體為主）

排斥反應(yīng)是影響同種異體器官移植術(shù)后移植器官長期存活的獨立危險因素，移植后早期發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險較高，而免疫誘導(dǎo)治療的目的就是針對這 一關(guān)鍵時期提供高強度的免疫抑制，從而有效減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，提高移植手術(shù)成功率。

目前臨床用于免疫誘導(dǎo)的多克隆抗體有兩類：抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）和抗人T細(xì)胞免疫球蛋白（ALG）；其基本機制是致使T淋巴細(xì)胞耗竭。

而單克隆抗體方面，目前臨床應(yīng)用較多的為白細(xì)胞介素-2受體拮抗劑（IL-2RA）；其基本機制為封閉限制IL-2受體，使T細(xì)胞分化停滯，從而抑制急性排斥反應(yīng)。

已上市藥物主要有：巴利昔單抗（1998獲FDA批準(zhǔn)）、貝拉西普（2011獲FDA批準(zhǔn)），等。

4、免疫維持藥物（應(yīng)用更為普遍&日常）

器官移植維持期免疫抑制劑的應(yīng)用是預(yù)防急性排斥反應(yīng)，在預(yù)防排斥反應(yīng)與免疫抑制劑逐步減少劑量方面獲取平衡，以獲得受者和移植物的長期存活。

經(jīng)典上市藥物有以下：硫唑嘌呤（AZA）、環(huán)孢素（CsA）、咪唑立賓（MZR）、他克莫司（FK506）、嗎替麥考酚酯（MMF）、西羅莫司（SRL）、依維莫司、糖皮質(zhì)激素，等。下面將一一介紹。

1、硫唑嘌呤（AZA）

1968年獲FDA批準(zhǔn)上市；作為免疫抑制藥主要用于預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)。 作用機制為作為嘌呤類抗代謝劑，抑制核酸生物合成，進而抑制活化的T、B淋巴細(xì)胞的增殖，并可引起DNA損害。 藥物不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、膽汁淤積、肝損傷、皮疹等。 近年國內(nèi)市場銷售額范圍近2000~3500萬人民幣。

2、環(huán)孢素（CsA）

1983年獲FDA批準(zhǔn)上市；器官移植領(lǐng)域因其而正式進入“CsA時代”，1995年采用微乳化技術(shù)進一步改善了藥代動力學(xué)特性和提高了臨床療效。 作用機制主要為通過選擇性抑制T淋巴細(xì)胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用。 藥物不良反應(yīng)主要為：腎毒、肝毒、神經(jīng)毒、高血鉀、多毛、過敏等。 近年國內(nèi)市場銷售額范圍近10億人民幣。

3、咪唑立賓（MZR）

1984年獲PMDA批注上市；早期作為抗真菌藥物開發(fā)，后發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制效應(yīng)，可替代AZA與其他免疫抑制劑構(gòu)成不同的組合方案。 作用機制為作為一種嘌呤類似物，競爭性抑制嘌呤合成系統(tǒng)中的肌苷酸至鳥苷酸途徑從而抑制核酸合成。抑制抗體的產(chǎn)生及記憶性B淋巴細(xì)胞和記憶輔助性T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，延長移植物的存活。 藥物不良反應(yīng)主要為：高尿酸血癥、骨髓抑制、消化道反應(yīng)，等。 近年國內(nèi)市場銷售額范圍近5000~7000萬人民幣。

4、他克莫司（FK506）

1994年獲FDA批準(zhǔn)上市；一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是繼CsA后的又一CNI類藥物；被美國FDA批準(zhǔn)用于肝移植臨床，1997年被批準(zhǔn)用于腎移植，1999年在我國上市；2011年FK506緩釋劑型在我國上市，為移植受者帶來方便，提高了服用藥物的依從性。 作用機制為與體內(nèi)FKBP12相結(jié)合形成復(fù)合物，抑制T細(xì)胞中產(chǎn)生鈣離子依賴型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 藥物不良反應(yīng)主要為：神經(jīng)毒、肝損、腎損、高血鉀、白細(xì)胞增多等。 近年國內(nèi)市場銷售額范圍近20億人民幣。

5、嗎替麥考酚酯（MMF）

1995年獲FDA批準(zhǔn)上市；為幾種青霉菌的發(fā)酵作用產(chǎn)物，用于腎移植排斥反應(yīng)的預(yù)防治療。 作用機制為抑制T、B淋巴細(xì)胞；通過抑制IMPDH導(dǎo)致鳥嘌呤核苷酸的耗竭，進而阻斷DNA的合成。 藥物不良反應(yīng)主要為：感染、骨髓移植、消化道癥狀（麥考酚鈉腸溶片可對此改善）等。 近年國內(nèi)市場銷售額范圍近15億人民幣。

6、西羅莫司（雷帕霉素/SRL）

1999年獲FDA批準(zhǔn)上市；用于腎移植受者預(yù)防器官排斥反應(yīng)，2000年SRL口服液在中國上市，2008年SRL片劑在我國上市。 作用機制為與FKBP12相結(jié)合形成復(fù)合物，抑制鈣依賴性和非鈣依賴性的IL-2R后轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，阻斷T淋巴細(xì)胞及其它細(xì)胞周期中由G1期至S期的進程，在轉(zhuǎn)錄水平上抑制蛋白質(zhì)的合成。 藥物不良反應(yīng)主要為高血脂癥、蛋白尿、間質(zhì)性肺炎、骨髓抑制，等。 近年國內(nèi)市場銷售額范圍近2億人民幣。

7、依維莫司

2009年獲美國FDA批準(zhǔn)上市；屬西羅莫司衍生物，用于預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排異反應(yīng)。 作用機制為通過與免疫結(jié)合蛋白形成復(fù)合物，干擾控制細(xì)胞代謝和增殖的調(diào)節(jié)蛋白的形成。 不良反應(yīng)主要為：上呼吸道感染、鼻竇和耳部感染、口腔潰瘍等。 近年國內(nèi)市場銷售額范圍近3000~5000萬人民幣。

8、糖皮質(zhì)激素類藥物

該類藥物是器官移植中最常用的免疫抑制劑，在器官移植的免疫抑制治療中占有重要的地位。 作用機制為誘導(dǎo)IL-10等抗炎因子的合成，抑制樹突狀細(xì)胞成熟及抗原提呈功能，抑制單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向炎癥部位募集等。 不良反應(yīng)主要為：代謝性骨病、肝疾病、白內(nèi)障、肥胖，等。

小結(jié)

通過上文不難看出，當(dāng)前常用的免疫抑制（器官移植、自身免疫性疾病領(lǐng)域）主要上市藥物，大都是一些老藥，近年無重磅小分子藥物產(chǎn)出；且通過進一步查詢，當(dāng)前在研的免疫抑制藥物尚無具有突破性進展的品種；而我們?nèi)粘＝蚪驑返赖目贵w類藥物，在該領(lǐng)域尚未展開拳腳，許多臨床都以失敗告終；但我們面臨的問題是，臨床用于器官移植的好藥尚須進一步補強，自身免疫性疾病的發(fā)病率正在逐年增加，免疫已成為各領(lǐng)域都在考慮的科學(xué)問題。故，該方面的投入更需進一步加強，未來市場也勢必會更加廣闊！

參考：

[1]《十億美元分子》

[2] 器官移植免疫抑制劑臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范（2019版）

[3] 省級采購公示/企業(yè)公告

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/官網(wǎng)

[5] Pharmacodia數(shù)據(jù)庫

原標(biāo)題：從《十億美元分子》~看免疫抑制上市藥物！