作者：中華小吃

替尼類藥物的開(kāi)發(fā)，成功的將癌癥帶入到靶向治療時(shí)代，患者在延長(zhǎng)生存期的同時(shí)，也大幅度提高了生存質(zhì)量。故而，替尼類小分子化藥全球開(kāi)發(fā)依舊火熱，當(dāng)前已上市品種超過(guò)40個(gè)，在研品種超過(guò)百余個(gè)。我國(guó)在一系列創(chuàng)新政策的引導(dǎo)下，國(guó)產(chǎn)替尼類藥物已有5個(gè)品種批產(chǎn)上市，超過(guò)50個(gè)品種處于臨床開(kāi)發(fā)階段。本文將重點(diǎn)介紹當(dāng)前已上市的5個(gè)替尼類藥物，通過(guò)介紹其最新臨床狀態(tài)，相信讀者可以領(lǐng)悟到企業(yè)對(duì)于自家品種的信心程度。

1.2011~2018，國(guó)內(nèi)共5個(gè)替尼類藥物批產(chǎn)

2011年，國(guó)產(chǎn)第1個(gè)替尼類藥物批產(chǎn)，即貝達(dá)藥業(yè)的埃克替尼，適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌；2014年，國(guó)產(chǎn)第2個(gè)替尼類藥物批產(chǎn)，即江蘇恒瑞的阿帕替尼，適應(yīng)癥為晚期胃癌；2018年5月，國(guó)產(chǎn)第3個(gè)替尼類藥物批產(chǎn)，即正大天晴的安羅替尼，適應(yīng)癥為晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；2018年8月，國(guó)產(chǎn)第4個(gè)替尼類藥物批產(chǎn)，即恒瑞的第2個(gè)批產(chǎn)替尼類藥物吡咯替尼，適應(yīng)癥為HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2018年9月，國(guó)產(chǎn)第5個(gè)替尼類藥物批產(chǎn)，即和記黃埔的呋喹替尼，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

表1：國(guó)產(chǎn)上市的5個(gè)替尼類藥物信息

2.5個(gè)替尼藥物，臨床投入巨大！

通過(guò)查詢，5個(gè)替尼類藥物均開(kāi)展了大量的臨床，并盡可能的嘗試其他類型的惡性腫瘤適應(yīng)癥，個(gè)別品種已設(shè)計(jì)并開(kāi)展百余項(xiàng)臨床試驗(yàn)。篇幅原因，下文僅選取部分代表性數(shù)據(jù)。

2.1--呋喹替尼（和記黃埔~2018）

☆~獲批信息

2009年9月，和記黃埔在中國(guó)提交呋喹替尼的臨床申請(qǐng)；2017年6月，呋喹替尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的NDA獲CFDA正式受理；2017年9月，因具有明顯的臨床價(jià)值，獲CFDA優(yōu)先審評(píng)資格；2018年9月5日，中國(guó)NMPA發(fā)布公告：呋喹替尼膠囊（愛(ài)優(yōu)特）通過(guò)優(yōu)先審評(píng)程序獲準(zhǔn)上市，單藥適用于既往接受過(guò)氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過(guò)或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療、抗表皮生長(zhǎng)因子受體治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

☆~融資及交易

2013年10月，和記黃埔授權(quán)給禮來(lái)公司合作開(kāi)發(fā)呋喹替尼；聯(lián)手在中國(guó)開(kāi)展呋喹替尼治療結(jié)直腸癌，非小細(xì)胞肺癌和胃癌的各項(xiàng)研究；2018年12月，和記黃埔與禮來(lái)之間就呋喹替尼的合作協(xié)議更新，擴(kuò)展至呋喹替尼生命周期適應(yīng)癥。

☆~重要臨床信息

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心的關(guān)鍵性臨床III期研究（NCT02314819）顯示：呋喹替尼組患者的mOS、mPFS分別為9.3個(gè)月與3.7個(gè)月，而安慰劑組患者的mOS、mPFS分別為6.6個(gè)月與1.8個(gè)月；呋喹替尼組ORR和DCR顯著高于對(duì)照組（4.7%、62.2%vs0%、12.3%），降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)74%（HR為0.26）。按照患者基線特征進(jìn)行的亞組分析顯示呋喹替尼在各個(gè)亞組的療效穩(wěn)健，包括之前使用過(guò)VEGF抑制劑治療的亞組在內(nèi)的各個(gè)亞組的OS和PFS均傾向于呋喹替尼組獲益。呋喹替尼也展現(xiàn)出了良好的安全性，尤其是3-4級(jí)肝臟毒性和安慰劑組沒(méi)有差異。

表2：呋喹替尼重要臨床信息

2.2--吡咯替尼（恒瑞~2018）

☆~獲批信息

2011年5月，向CFDA提交IND申請(qǐng)；2012年4月，獲得中國(guó)化藥1.1類臨床批件；2013年，啟動(dòng)對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床I期試驗(yàn)；2017年8月，在中國(guó)提交上市申請(qǐng)，用于治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，且于同年獲得優(yōu)先審評(píng)資格；2018年8月，吡咯替尼（商品名：艾瑞妮®）憑II期臨床試驗(yàn)結(jié)果在中國(guó)有條件獲批上市。

☆~重要臨床結(jié)果

對(duì)HER2表達(dá)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床I/II期試驗(yàn)（NCT02422199，CTR20150279）公布結(jié)果顯示：在針對(duì)治療經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗，且復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過(guò)2線的乳腺癌患者，馬來(lái)酸吡咯替尼片聯(lián)合卡培他濱片（ORR為78.5%,mPFS為18.1個(gè)月），與甲苯磺酸拉帕替尼片聯(lián)合卡培他濱片（ORR為57.1%，mPFS為7.0個(gè)月）相比，生存期顯著延長(zhǎng)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降63.7%，且耐受性良好。

表3：吡咯替尼重要臨床信息

2.3--安羅替尼（正大天晴~2018）

☆~獲批信息

2010年7月，鹽酸安羅替尼及膠囊制劑臨床申請(qǐng)獲得CFDA受理；2011年4月，獲得臨床批件；2015年12月，安羅替尼獲得FDA治療卵巢癌的孤兒藥資格認(rèn)證；2016年6月，安羅替尼獲得FDA治療軟組織肉瘤孤兒藥資格認(rèn)定；2017年4月，安羅替尼因與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì)且為重大專項(xiàng)而獲得CFDA優(yōu)先審評(píng)資格；2018年5月，安羅替尼在中國(guó)獲批上市，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

☆~重要臨床結(jié)果

一項(xiàng)與安慰劑對(duì)照的晚期非小細(xì)胞肺癌III期試驗(yàn)（NCT02388919）。截止2016年12月，在全國(guó)31家中心共納入ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者437例，2︰1隨機(jī)分組，分別給予安羅替尼或安慰劑治療。該試驗(yàn)結(jié)果顯示：安羅替尼單藥能夠顯著延長(zhǎng)中位OS和PFS，OS延長(zhǎng)3.3個(gè)月（9.6vs6.3）；PFS延長(zhǎng)4.0個(gè)月（5.4vs1.4）。EGFR亞組分析顯示，EGFR敏感性突變陽(yáng)性或陰性的患者都能從安羅替尼的治療中獲得OS和PFS的雙重獲益。此外，安羅替尼顯示了良好的安全性，不良事件發(fā)生率與對(duì)照組相似。

表4：安羅替尼重要臨床試驗(yàn)

2.4--阿帕替尼（恒瑞~2014）

☆~獲批信息

2006年，在中國(guó)提交IND申請(qǐng)，并于2007年4月獲得臨床批件，同年7月，臨床I期（NCT00633490）開(kāi)始；2014年10月，獲CFDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期胃癌，商品名為艾坦®。

☆~授權(quán)許可信息

2005年，AdvenchenLaboratories授權(quán)許可江蘇恒瑞在中國(guó)研發(fā)和商業(yè)化apatinib。

☆~重要臨床信息

阿帕替尼對(duì)胃癌的臨床III期（NCT01512745）結(jié)果于第50屆ASCO會(huì)議上公布，結(jié)果顯示在apatinib和安慰劑組中，按全分析集人群分析中位OS分別為6.5個(gè)月和4.7個(gè)月，按完成方案分配人群分析中位置分別為7.6個(gè)月和5個(gè)月。

表5：阿帕替尼部分臨床試驗(yàn)

2.5--?？颂婺幔ㄘ愡_(dá)~2011）

☆~獲批信息

2005年12月，貝達(dá)以1.1類新藥提交埃克替尼的臨床申請(qǐng)，并于2006年6月獲得臨床試驗(yàn)批件；2010年，?？颂婺酙II期試驗(yàn)順利完成，結(jié)果揭盲顯示理想，同年貝達(dá)提交?？颂婺岬纳a(chǎn)申請(qǐng)；2011年4月，?？颂婺岖@得生產(chǎn)批文。

☆~重要臨床信息

一項(xiàng)全國(guó)27家醫(yī)院完成的大規(guī)模隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性治療藥物（吉非替尼）對(duì)照的多中心III期臨床試驗(yàn)顯示：在接受過(guò)化療的晚期NSCLC患者中，Icotinib的PFS不遜于吉非替尼（mPFS為4.6個(gè)月vs3.4個(gè)月）。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹（在icotinib組的200例患者中有81例[41％]vs吉非替尼組的199例患者中有98例[49％]）和腹瀉（43例[22％]vs58例[29％]）。給予?？颂婺岬幕颊吲c藥物相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率低于給予吉非替尼的患者（121[61％]vs140[70％];p=0.046），尤其是在與藥物相關(guān)的腹瀉方面（37[19％]vs55[28]％];p=0.033）。

表6：?？颂婺岵糠峙R床試驗(yàn)

3.小結(jié)

一直以來(lái)，國(guó)產(chǎn)新藥的有效性，經(jīng)常會(huì)遭到質(zhì)疑，這很正常，畢竟我國(guó)的藥品行業(yè)經(jīng)歷了從無(wú)到有、從有到“劣”、再?gòu)?ldquo;劣”到今天的“一致”，創(chuàng)新藥的發(fā)展就更是相對(duì)滯后。但今天，從已上市的這5個(gè)替尼類藥物來(lái)看，適應(yīng)癥即有第一大癌肺癌、女性第一大癌乳腺癌，同時(shí)也有相對(duì)針對(duì)于我國(guó)社會(huì)的胃癌，可以說(shuō)，今天國(guó)內(nèi)腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)，針對(duì)性已經(jīng)很強(qiáng)。而有效性到底如何？其實(shí)從臨床開(kāi)展?fàn)顟B(tài)是很容易得到答案的，畢竟每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，背后都是大量的真金白銀。

參考：

NMPA官網(wǎng)/臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)