作者：Mary

Selinexor由KaryopharmTherapeutics研發(fā)，于2019年7月3日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市，商品名為Xpovio®。2018年5月24日，KaryopharmTherapeutics與德琪醫(yī)藥簽訂協議，德琪醫(yī)藥擁有在中國大陸和澳門開發(fā)和商業(yè)化Selinexor的所有腫瘤適應癥的權利。Selinexor是一種核輸出蛋白-1(XPO1)拮抗劑，與低劑量的地塞米松聯合用于治療5種現有療法耐藥的復發(fā)難治性骨髓瘤(rrMM)，此類患者既往已接受了以下治療，即2種蛋白酶體抑制劑(PIs)—Velcade®(硼替佐米)和Kyprolis®(卡非佐米)，2種免疫調節(jié)劑(IMiDs)— Revlimid®(來那度胺)和Pomalyst®(泊馬度胺)以及CD38單克隆抗體 Darzalex®(daratumumab)。他們至少對1種PI、1種IMiD和Darzalex®及最新接受的療法耐受。結合這個新藥，小編利用藥渡數據庫梳理了核輸出蛋白XPO1靶點藥物的全球市場格局，供大家參考。

圖1.Selinexor產品

Selinexor簡介

圖2.Selinexor的結構（數據來源：藥渡數據庫）

圖3.Selinexor的基本信息（數據來源：藥渡數據庫）

Selinexor的臨床數據

有效性：Selinexor能夠得到FDA加速批準，主要是基于關鍵II期的STORMPart2（NCT 02336815）臨床試驗。STORMPart2試驗目的是評價80mgSelinexor與20mg地塞米松（每周兩次，第1天和第3天給藥）聯合用于復發(fā)難治性骨髓瘤（rrMM）患者的療效。入組的122名患者先前已接受過三種或多種抗骨髓瘤治療方案，即糖皮質激素、2種蛋白酶體抑制劑（PIs）—Velcade®（硼替佐米）和Kyprolis®（卡非佐米）、2種免疫調節(jié)劑（IMiDs）—Revlimid®（來那度胺）和Pomalyst®（泊馬度胺）以及CD38單克隆抗體Darzalex®（daratumumab），并且產生耐藥。結果顯示，Selinexor與低劑量的地塞米松聯合用藥，在83名復發(fā)性骨髓瘤患者中具有更高的收益風險比，其總客觀緩解率（ORR）為25.3%（95％CI：16.4,36），中位響應持續(xù)時間為3.8個月。

不良反應：最常見的不良反應是會引起血小板減少，疲勞，惡心，貧血，白細胞計數低（白細胞減少），體重下降，發(fā)燒，腹瀉，嘔吐，低鈉血癥，中性粒細胞減少，白細胞減少，便秘，頭暈，失眠，味覺障礙，視力模糊等。

XPO1靶點概述

核輸出蛋白1 (exportin 1，XPO1) ，也稱為CRM1(chromosomal maintenance 1) ，是karyopherin-β家族最重要的出核轉運受體之一，負責超過240種蛋白的出核轉運，其中包括了多種抑癌基因蛋白(tumor suppressor proteins，TSPs)，如P53、P73和FOXO1等；生長調節(jié)蛋白(growth regulatory proteins，GRPs), 如IκB、Rb、P21、P27、BRCA1和APC等；以及抗凋亡蛋白，如NPM、survivin和AP-1等。在細胞核內，XPO1和RanGTP與含有NES(aleucine-rich nuclear export signal)的貨物蛋白結合，形成穩(wěn)定的出核轉運復合體，并通過XPO1與核孔蛋白的相互作用，穿越核孔復合體中央通道;進入細胞質后，在RanGAP的作用下，RanGTP被水解為RanGDP，出核轉運復合體解聚，貨物蛋白被釋放。

在特定的腫瘤細胞中，XPO1過量表達，并導致多種TSPs、GRPs 及抗凋亡蛋白發(fā)生亞細胞定位及功能的紊亂，從而抑制腫瘤細胞的凋亡進程，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。XPO1作為抗癌治療的潛在靶標，通過抑制XPO1的出核轉運過程，阻止TSPs、GRPs及抗凋亡蛋白的過度出核轉運，從而保持核內有效濃度并發(fā)揮抑癌作用。

圖4. XPO1介導的蛋白出核轉運機制

全球上市及臨床在研的XPO1靶點藥物

圖5.按研發(fā)階段統計XPO1靶點藥物數量（從藥渡數據庫整理）

表1.全球上市及臨床在研的XPO1靶點藥物

目前僅有1款可作用于XPO1靶點的藥物獲批上市。Selinexor是第一款也是唯一一款被FDA批準用于治療2種蛋白酶體抑制劑（PIs）、2種免疫調節(jié)劑（IMiDs）和CD38單克隆抗體均治療失敗的復發(fā)難治性骨髓瘤（rrMM）的創(chuàng)新藥。鑒于KaryopharmTherapeutics與德琪醫(yī)藥簽訂了協議，德琪醫(yī)藥擁有在中國大陸和澳門開發(fā)和商業(yè)化Selinexor的所有腫瘤適應癥的權利。今年德琪醫(yī)藥宣布，Selinexor已獲得2個國家藥品監(jiān)督管理局的臨床批件。臨床試驗CTR20190858主要目的是評估Selinexor治療復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤安全及有效性；臨床試驗CTR20190882研究Selinexor用于治療復發(fā)難治彌漫大B淋巴瘤的安全性和有效性。Selinexor在中國順利獲得臨床批件，給同樣亟需創(chuàng)新療法的復發(fā)難治性骨髓瘤中國患者帶來了新希望。

Verdinexor同樣是由KaryopharmTherapeutics研發(fā)的，用于治療流感病毒，目前處于臨床II期。其具有與一般抗病毒藥物不同的廣譜抗病毒作用，擁有全新的雙重機制，抑制生命周期對XPO1有依賴的病毒的復制，同時通過消除細胞因子介導達到炎癥的緩解。

圖6.Verdinexor治療流感病毒感染的作用機制

此外，還有三款處于臨床I期的XPO1靶點藥物，其中Eltanexor和BIIB-100也是由KaryopharmTherapeutics開發(fā)的。目前，BIIB-100（KPT-350）已被百健公司收購，正在進行肌萎縮性脊髓側索硬化癥適應癥研發(fā)的臨床I期階段。在一些ALS病例中，由突變體C9orf72基因產生的異常RNA會阻礙RanGAP介導的核輸入，導致蛋白質在應激顆粒中累積。而BIIB-100通過與XPO1靶點結合，可以調節(jié)蛋白的核轉運，從而減少應激顆粒的堆積。CBS9106是由CanBas、Stemline兩個公司共同合作開發(fā)的，正在進行I期臨床試驗。

圖7.BIIB-100（KPT-350）治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥的作用機制

不難看出，KaryopharmTherapeutics是XPO1靶點藥物的龍頭企業(yè)，該企業(yè)擁有獨特的選擇性核輸出技術，利用計算機模擬合成一系列XPO1小分子抑制劑，包括上述的Selinexor、Verdinexor、Eltanexor、BIIB-100，該類化合物通過一種可逆及高選擇方式結合XPO1的第528位半胱氨酸殘基，從而促進癌細胞凋亡。

Karyopharm公司是一家專注于全球創(chuàng)新藥開發(fā)的生物醫(yī)藥公司。公司以核輸出蛋白抑制劑相關靶點進行創(chuàng)新藥物的開發(fā)，其在研的上述藥物，除了通過單藥及聯合用藥治療多種腫瘤外，也在神經退行性病變、炎癥、自身免疫性疾病、病毒感染等多種疾病方面也表現出生物活性。

德琪醫(yī)藥簡介

德琪醫(yī)藥是一家專注于臨床新藥開發(fā)的創(chuàng)新生物制藥公司。德琪立足中國和亞太地區(qū)，通過從早期到后期的臨床在研產品的開發(fā)和引進全球已上市的成熟產品，將最尖端的創(chuàng)新療法帶給患者。其擁有的產品管線涵蓋實體腫瘤、血液腫瘤和病毒感染三大治療領域，主要聚焦于腫瘤創(chuàng)新藥物的開發(fā)和聯合治療。

該公司在2018年與KaryopharmTherapeutics啟動戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)四款處于臨床研究階段的創(chuàng)新藥物。四款藥物包括三款XPO1靶點的SINE抑制劑，和一款PAK4和NAMPT雙靶點抑制劑。德琪醫(yī)藥獲得了Selinexor和Eltanexor在中國大陸和澳門的開發(fā)和商業(yè)化權利；Verdinexor和KPT-9274在中國大陸、澳門、臺灣、香港、韓國和東南亞國家聯盟成員國的開發(fā)和商業(yè)化權利。

圖8. 德琪醫(yī)藥公司產品管線

總結

Selinexor是唯一一款被FDA批準用于治療2種蛋白酶體抑制劑（PIs）、2種免疫調節(jié)劑（IMiDs）和CD38單克隆抗體均治療失敗的復發(fā)難治性骨髓瘤（rrMM）的創(chuàng)新藥，為該類病患者提供了全新的治療方案。

Karyopharm Therapeutics利用其獨特的選擇性核輸出技術，開發(fā)了多款XPO1靶點抑制劑，和一款PAK4和NAMPT雙靶點抑制劑，在核輸出蛋白抑制劑相關靶點的創(chuàng)新藥物研發(fā)領域處于全球領先地位。

德琪醫(yī)藥通過外部合作的方式，利用其豐富的臨床研發(fā)，新藥監(jiān)管以及市場經驗，在中國等亞太國家及地區(qū)，為具有高發(fā)病率和迫切研究需求疾病領域的患者帶來了創(chuàng)新的醫(yī)療手段和治療方法。

縮略詞：

XPO1：Exportin 1; 核輸出蛋白-1

rrMM: Relapsed/Refractory Multiple Myeloma; 復發(fā)難治性骨髓瘤

PIs:Proteasome Inhibitor; 蛋白酶體抑制劑

IMiDs：Immunomodulator；免疫調節(jié)劑

TSPs: Tumor Suppressor Proteins，抑癌基因蛋白

GRPs: Growth Regulatory Proteins，生長調節(jié)蛋白

NES: a Leucine-rich Nuclear Export Signal;富含亮氨酸的核輸出信號

SINE：Selective Inhibitor of Nuclear Export；選擇性核輸出抑制劑

參考文獻：

[1]藥渡數據庫：https://data.pharmacodia.com/

[2]Karyopharm官網：http://www.karyopharm.com

[3]德琪醫(yī)藥官網：http://www.antengene.com

[4]Canbas官網：https://www.canbas.co.jp/

[5]Stemline官網：https://stemline.com/

[6]Expression, function, and targeting of the nuclear exporter chromosome regionmaintenance 1 (CRM1) protein[J]. Pharmacology & Therapeutics, 2015,153:S0163725815001163.

[7] Parikh K, Cang S , Sekhri A , et al. Selective inhibitors of nuclear export (SINE)–anovel class of anti-cancer agents[J]. Journal of Hematology & Oncology,2014, 7(1):78.

[8] Kau T R, Way J C , Silver P A . Nuclear transport and cancer: from mechanism tointervention[J]. Nature Reviews Cancer, 2004, 4(2):106-117.

[9] GravinaG , Senapedis W , Mccauley D , et al. Nucleo-cytoplasmic transport as atherapeutic target of cancer[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2014,7(1):85.

[10] 劉沁穎，應敏剛，鄭秋紅. 出核轉運抑制劑的抗腫瘤臨床轉化研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜志，2016,23(1):106-113.

[11] WidmanD G , Gornisiewicz S , Shacham S , et al. In vitro toxicity and efficacy ofverdinexor, an exportin 1 inhibitor, on opportunistic viruses affectingimmunocompromised individuals[J]. PLoS ONE, 2018, 13(10).

[12] www.sciencemag.org

[13] FDA、CDE官網

原標題：首款XPO1核輸出蛋白抑制劑上市，德琪醫(yī)藥加速布局國內市場