EMA審評(píng)程序特征

2014年至2017年間，EMA總體中位批準(zhǔn)時(shí)間的縮短很大程度上是因?yàn)樯鲜衅髽I(yè)回復(fù)時(shí)間的縮短（圖13）：2018年回復(fù)時(shí)間延長，導(dǎo)致總體中位時(shí)間也所有延長。而且，加速和標(biāo)準(zhǔn)NAS中位批準(zhǔn)時(shí)間之間的重要差異是由于加速NAS的EU委員會(huì)時(shí)間縮短。自2014年來，EMA時(shí)間相當(dāng)穩(wěn)定。2017-2018年間，EMA加速審評(píng)程序的審評(píng)時(shí)間約比標(biāo)準(zhǔn)程序快1.5倍，原因是歐洲人用藥品委員會(huì)（CHMP）的規(guī)定時(shí)間縮短（由210日縮短為150日）。加速審評(píng)的另一特征是兩個(gè)時(shí)間段內(nèi)企業(yè)回復(fù)時(shí)比標(biāo)準(zhǔn)程序快4倍（圖14）。但是，與前一階段相比，2017-2018年間企業(yè)的回復(fù)時(shí)間有所延長。與2014-2016年相比（35 vs.56日），2017-2018年通過加速審評(píng)程序獲批的NAS的EU委員會(huì)時(shí)間縮短21日，而標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)程序需要60日。

EMA、FDA或兩家均批準(zhǔn)的NAS分析結(jié)果表明，截止至2018年末（圖15），2015-2017年間FDA批準(zhǔn)的35個(gè)NAS未獲得EMA批準(zhǔn)（原因可能是未提交、未完成審評(píng)、申請(qǐng)人撤回或EMA拒收）。類似地，截止至2018年末，2015-2017年間EMA批準(zhǔn)的11個(gè)NAS未獲得FDA批準(zhǔn)。發(fā)現(xiàn)85個(gè)兩家監(jiān)管機(jī)構(gòu)均批準(zhǔn)的NAS，其中最常見的提交時(shí)間差為1個(gè)月。值得注意的是，對(duì)于時(shí)間差為1個(gè)月的NAS，EMA的中位批準(zhǔn)時(shí)間最短，而時(shí)間差超過1年的品種，中位批準(zhǔn)時(shí)間最長。超過1年提交時(shí)間差的NAS批準(zhǔn)時(shí)間的差異和75%分位數(shù)也最大（圖16）。

FDA審評(píng)程序特征

經(jīng)過一輪審評(píng)就獲得FDA藥品審評(píng)與研究中心（CDER）批準(zhǔn)的NAS比例由2009-2013年間的74%提高至2014-2018年間的86%（圖17）。2014-2018年間經(jīng)過一至二輪審評(píng)就獲批的加速審評(píng)NAS比例高于標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)NAS（圖18）。這表明CDER在努力進(jìn)一步優(yōu)化對(duì)重要藥品的審評(píng)流程。一輪審評(píng)即獲批品種數(shù)量的提高可能表明申報(bào)資料的質(zhì)量有所提高，進(jìn)而對(duì)審評(píng)效率起到積極的推動(dòng)作用，但應(yīng)該注意，本分析只考慮獲批的品種：將未獲批的品種考慮進(jìn)來就可能得到不同的結(jié)論。

2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)15個(gè)BTD NAS品種，其中93%的品種經(jīng)過加速（優(yōu)先）審評(píng)，只有13%的品種由頂尖企業(yè)申請(qǐng)（圖19）。BTD NAS可能也采用了其他FRP（有限審評(píng)、綠色通道和加速審評(píng)），一般都涉及多個(gè)治療領(lǐng)域，但主要集中在抗癌和免疫調(diào)節(jié)劑領(lǐng)域。重要的是，BTD指定對(duì)批準(zhǔn)時(shí)間的差異和中位研發(fā)時(shí)間（IND至提交申請(qǐng)）有一定影響。

PMDA批準(zhǔn)流程的特點(diǎn)

2018財(cái)年P(guān)MDA的批準(zhǔn)數(shù)量與其他財(cái)年接近（圖20）。PMDA每財(cái)年（即4月-4月）一般只能進(jìn)行4次藥品批準(zhǔn)，因此，按自然年統(tǒng)計(jì)，每年批準(zhǔn)的總數(shù)就會(huì)有一定波動(dòng)，而FDA等其他審評(píng)機(jī)構(gòu)可以在一年內(nèi)的任何時(shí)間進(jìn)行藥品批準(zhǔn)。

2018年，PMDA的提交時(shí)間差為181日，相對(duì)于2016年的最高值763日有了大幅縮短?？赡艿脑蚴瞧髽I(yè)改變了在日本的申報(bào)策略，而且傳統(tǒng)產(chǎn)品差距的影響也在不斷降低（圖21）。事實(shí)上，近年來通過政府計(jì)劃和國內(nèi)申請(qǐng)人開發(fā)權(quán)利的授予（國內(nèi)相對(duì)于國外）等措施，日本患者對(duì)老產(chǎn)品的可及性已有所改善。

對(duì)2014-2018年間PMDA批準(zhǔn)的NAS按照提交時(shí)間差長度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中 25%的品種只提交給PMDA（無時(shí)間差；只獲得PMDA批準(zhǔn)；圖22），50%的品種由日本企業(yè)研發(fā)（圖23）。大部分品種的提交時(shí)間差不到1年（40%），該比例大于2017年的比例（29%）。值得注意的是，這些品種大都不是急需產(chǎn)品；即未通過加速審評(píng)，也不屬于孤兒藥，或由大型制藥企業(yè)研發(fā)，但其中大部分都是日本企業(yè)。但是，有35%的NAS提交時(shí)間差超過1年，其中很多品種都屬于抗癌藥、孤兒藥和加速審評(píng)品種，而且，某些規(guī)模較小（非頂尖）企業(yè)和請(qǐng)日本國內(nèi)申請(qǐng)人研發(fā)產(chǎn)品的跨國企業(yè)可能處于策略考慮而推遲向PMDA提交申請(qǐng)。

加拿大衛(wèi)生部審評(píng)程序特征

與2017年的409日相比，2018年向加拿大衛(wèi)生部申請(qǐng)的提交時(shí)間差降低至325日。相反，中位批準(zhǔn)時(shí)間仍然基本保持一致（圖24）。同時(shí)按照審評(píng)類型對(duì)2016-2018的總提交時(shí)間差和批準(zhǔn)時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中指定為加速（優(yōu)先）審評(píng)的品種的中位批準(zhǔn)時(shí)間和提交時(shí)間差均更短。這表明企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)均同時(shí)加快了滿足繼續(xù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)和批準(zhǔn)程序。

2018年加拿大衛(wèi)生部的中位提交時(shí)間差有一定縮短，但總體時(shí)間差的變異（25%-75%分位數(shù)）稍高于2016年和2017年。對(duì)加拿大衛(wèi)生部的提交時(shí)間差隨申請(qǐng)人規(guī)模而變化，其中非頂尖企業(yè)的中位數(shù)或變異或二者均較大（圖26）。2018年，非頂尖企業(yè)的中位提交時(shí)間差為918日，而2017年為595日，2016年為157日，應(yīng)注意這三年內(nèi)的變異較大。最后，非頂尖企業(yè)申請(qǐng)的NAS比例與2017年接近（圖27）。

瑞士醫(yī)藥管理局審評(píng)程序

與2017年的157日相比，2018年Swissmedic的中位提交時(shí)間差延長至355日，類似的中位批準(zhǔn)時(shí)間從470日（2017年）延長至519日（2018年）（圖28）。對(duì)2016-2018年的總體提交時(shí)間差和中位批準(zhǔn)時(shí)間按照審評(píng)類型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)：發(fā)現(xiàn)對(duì)于指定為加速（綠色通道）審評(píng)或采用預(yù)先通知程序（PPN）申請(qǐng)的NAS，這兩個(gè)時(shí)間均較短，PPN程序需要100%的附加用戶費(fèi)用，可提高審評(píng)20%的審評(píng)速度。2016年，Swissmedic啟動(dòng)一項(xiàng)體系，未獲得加速（綠色通道）審評(píng)的申請(qǐng)人可自動(dòng)轉(zhuǎn)換為PPN來加速審評(píng)過程。

Swissmedic的總體時(shí)間差的增長可能是由于非頂尖企業(yè)提交NAS申請(qǐng)?jiān)龆鄬?dǎo)致的（圖30）。與加拿大衛(wèi)生部（第12頁）和TGA（第14頁）類似，與頂尖企業(yè)相比，非頂尖申請(qǐng)人的提交時(shí)間差的中位數(shù)更長和/或變異更大（圖31）。

TGA審評(píng)程序特征

2018年TGA的中位提交時(shí)間差下降至2017年的三分之一。相反，中位批準(zhǔn)時(shí)間仍然基本保持一致（圖32）。2018年有三個(gè)NAS品種通過剛啟動(dòng)的優(yōu)先審評(píng)政策獲得批準(zhǔn)，批準(zhǔn)時(shí)間為153日（圖33）。三個(gè)加速審評(píng)獲批的品種中，有一個(gè)品種的審評(píng)速度最快，該品種是基于澳大利亞-加拿大-新加坡-瑞士（ACSS）合作組織的新化學(xué)實(shí)體工作分擔(dān)試點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行審評(píng)的，該項(xiàng)目中，試點(diǎn)藥品由TGA和加拿大衛(wèi)生部聯(lián)合審評(píng)。三個(gè)加速審評(píng)NAS對(duì)TGA的提交時(shí)間差與標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)接近（148 vs 161日）

與加拿大衛(wèi)生部和Swissmedic類似，TGA的提交時(shí)間差隨申請(qǐng)人規(guī)模而變化，其中非頂尖企業(yè)開發(fā)的NAS的中位時(shí)間更長和/或變異更大（圖34和圖35）。總體而言，2018年TGA的提交時(shí)間差較前一年縮短，特別地，頂尖和非頂尖企業(yè)的提交時(shí)間差均有所減少。2018年非頂尖企業(yè)的變異也較小，尤其是與2016年相比。

信息圖：EMA2018