鐵死亡（ferroptosis）是一種由細胞代謝和鐵依賴性脂質(zhì)過氧化作用驅(qū)動的細胞死亡過程。它與缺血性器官損傷和癌癥等疾病有關(guān)。

谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是鐵死亡的一種至關(guān)重要的調(diào)節(jié)劑，通過中和脂質(zhì)過氧化物來保護細胞，其中脂質(zhì)過氧化物是細胞代謝的副產(chǎn)物。直接抑制GPX4，或通過剔除它的底物谷胱甘肽或用于產(chǎn)生谷胱甘肽的前體分子（比如半胱氨酸）間接抑制GPX4，都可觸發(fā)鐵死亡。

鐵死亡有助于增強p53、BAP1和延胡索酸酶等幾種腫瘤抑制蛋白的抗腫瘤功能。不過，違反直覺的是，易于發(fā)生轉(zhuǎn)移并且經(jīng)常對各種治療產(chǎn)生抵抗性的間充質(zhì)癌細胞（mesenchymal cancer cell）對于鐵死亡高度敏感。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1426-6。

在一項新的研究中，中國空軍軍醫(yī)大學的陳志南（Zhi-Nan Chen）團隊和美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Xuejun Jiang團隊發(fā)現(xiàn)鈣粘蛋白介導的細胞間相互作用能夠非細胞自主性地調(diào)節(jié)鐵死亡。相關(guān)研究結(jié)果于2019年7月24日在線發(fā)表在Natue期刊上，論文標題為“Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling”。

在上皮細胞中，由E-鈣粘蛋白介導的這種相互作用通過激活細胞內(nèi)NF2（也稱為merlin）和Hippo信號通路來抑制鐵死亡。抑制這種信號軸允許轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP通過上調(diào)包括ACSL4和TFRC在內(nèi)的幾種鐵死亡調(diào)節(jié)物來促進鐵死亡。這一發(fā)現(xiàn)為具有間充質(zhì)或轉(zhuǎn)移特性的癌細胞對鐵死亡高度敏感的觀察結(jié)果提供了機制上的新見解。

值得注意的是，類似的機制也調(diào)節(jié)一些非上皮細胞中的鐵死亡。

最后，鑒于腫瘤抑制基因NF2失活是間皮瘤中的一種常見的致癌事件，這些研究人員在惡性間皮瘤原位小鼠模型中，通過遺傳手段讓腫瘤抑制基因NF2失活可使得癌細胞對鐵死亡更加敏感。

這些研究結(jié)果展示了細胞間相互作用和細胞內(nèi)NF2-YAP信號通路在調(diào)節(jié)細胞鐵死亡中的作用，而且還指出NF2-YAP信號通路中的惡性突變可能能夠預(yù)測癌細胞對潛在的鐵死亡誘導性療法（ferroptosis-inducing therapy）的反應(yīng)性。

參考資料：Jiao Wu et al.Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1426-6.

原標題：鈣粘蛋白介導的細胞間相互作用可調(diào)節(jié)癌細胞鐵死亡機制