今年6月，F(xiàn)DA加速批準PD-1抑制劑Keytruda治療小細胞肺癌（SCLC），標志著這款重磅免疫療法朝著造福全球更多肺癌患者的道路上，又邁出了堅實的一步。以此為契機，在今天的這篇文章中，藥明康德內(nèi)容團隊也將梳理歷史，回顧在過去的100年里，人類如何改變了肺癌的治療。

百年前的罕見病

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，肺癌是全球范圍內(nèi)最為流行，也最為致命的癌癥。據(jù)2018年9月的一篇報告估計，每年死于肺癌的人數(shù)約為176萬，相當于你讀完這篇文章的3分鐘里，就有10人會因為肺癌而去世。

令人難以置信的是，這種給全球醫(yī)療帶來巨大負擔的癌癥，在100多年前竟然還是一種罕見病。1912年，紐約的一名醫(yī)生出版了一本關(guān)于肺癌的書籍，里頭詳細地記載了他從全球文獻中能找到的所有病例——374起。另一名外科醫(yī)生在學(xué)徒期間觀察了一位肺癌患者的解剖過程，而他下一次見到肺癌病例，竟是17年之后的事了……

需要指出的是，一些當代學(xué)者對肺癌曾經(jīng)的“罕見”有著不同理解。他們指出由于對這種疾病的極度不了解，醫(yī)生們往往將其誤診為肺結(jié)核。只有對尸體進行解剖，才能真正確認病因。這也導(dǎo)致了百年前肺癌病例數(shù)的稀缺。不過這段有爭議的時間并不是太長——自上世紀40年代晚期開始，新診斷的肺癌病例數(shù)開始飆升，也讓它從“罕見病”變成了“流行病”。

煙草與肺癌

在過去的100年里，如果要評選人類理解肺癌的決定性時刻，很多人也許會將票投給1950年的一篇論文。英國的兩名研究人員理查德·多爾（Richard Doll）與奧斯汀·布拉福德·希爾（Austin Bradford Hill）在論文的開頭指出，英格蘭與威爾士的肺癌死亡病例數(shù)從1922年的612起，猛增到了1947年的9287起。也就是說，在短短的25年里，肺癌的死亡病例增長了14倍！

上文中我們也提到，過去肺癌病例的缺失可能與診斷技術(shù)有關(guān)。隨著新型診斷技術(shù)的發(fā)展，更多肺癌患者得以確診，這也在一定程度上導(dǎo)致了肺癌病例數(shù)與死亡數(shù)的激增。然而兩位研究人員卻指出，“診斷技術(shù)的進步”并不能完全解釋這一現(xiàn)象。因此他們設(shè)計了一套問卷，在20家倫敦醫(yī)院中分發(fā)給肺癌患者與其他癌癥患者（作為對照），尋找導(dǎo)致肺癌的其他原因。

▲1950年的一篇論文，找到了煙草與肺癌之間的關(guān)聯(lián)（圖片來源：參考資料[3]）

在大氣污染（比如汽車尾氣，煤炭燃燒，焦油路面揚灰等）與使用煙草等原因中，研究人員們清楚地找到了后者與肺癌之間的關(guān)聯(lián)。隨后進行的多個研究，也再次驗證了煙草與肺癌之間的關(guān)聯(lián)。上世紀60年代，英國皇家醫(yī)師學(xué)會和美國醫(yī)療總監(jiān)（U.S. Surgeon General）各自發(fā)表報告，介紹煙草使用的潛在危害。

在美國，吸煙率自報告發(fā)布后出現(xiàn)下降，而肺癌發(fā)病率也在約20年后出現(xiàn)了成比例的減少。今年早些時候發(fā)表的《2019年癌癥統(tǒng)計報告》也指出，過去幾十年來肺癌發(fā)病率出現(xiàn)持續(xù)下降，煙草控制功不可沒。

至暗時刻

與肺癌發(fā)病數(shù)逐步下降的趨勢形成鮮明對照，人們在肺癌患者的治療上卻顯得舉步維艱。自上世紀的后半葉起，多種診療技術(shù)陸續(xù)問世。它們雖然能夠起到一定的治療效果，但卻也存在各種不一樣的風(fēng)險與問題。

對于早期肺癌患者來說，手術(shù)是一種相對安全有效的方法。通過切除患者肺部的腫瘤，或是部分肺部，患者的病情能夠得到快速緩解。但這一方法的局限在于，許多患者在確診時，病情已進入晚期，腫瘤甚至已經(jīng)發(fā)生擴散。遇到這些患者，手術(shù)就顯得無能為力。此外，手術(shù)還會為患者的身體帶來比較嚴重的負擔，而且術(shù)后很容易復(fù)發(fā)。

對于手術(shù)無法幫到的患者，射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation）、放療與化療有望帶來幫助。第一種方法通過高能電磁波來“加熱”腫瘤，“燙死”癌細胞；第二種方法是使用高能射線，破壞癌細胞的DNA，起到殺傷作用；第三種方法則是在患者體內(nèi)注入具有細胞毒性的藥物或藥物組合，攻擊癌細胞?？梢钥吹剑@些療法的原理并不精準，很多時候會“誤傷”正常細胞，帶來一定的副作用。

這也正是醫(yī)學(xué)界為何一度曾對肺癌的治療“感到悲觀”。我們有了更先進的診斷技術(shù)，可以盡早發(fā)現(xiàn)肺癌；我們通過遺傳和免疫的手段，找到了和吸煙沒有關(guān)聯(lián)的全新肺癌類型；我們不斷對手術(shù)與化療等治療方案進行改良。然而對于晚期肺癌患者來說，他們的5年生存率在上個世紀的最后幾十年里，幾乎沒有任何提高。

▲長久以來，肺癌的5年生存率幾乎沒有變化（白色：男性1年生存率；黑色：女性1年生存率；深灰：男性5年生存率；淺灰：女性5年生存率；圖片來源：參考資料[2]）

EGFR抑制劑

世紀之交，分子生物學(xué)的快速發(fā)展，讓我們得以從更為微觀的角度去理解肺癌。不少研究發(fā)現(xiàn)，許多非小細胞肺癌（肺癌中的一種，約占總病例的85%）都與一種叫做EGFR的蛋白質(zhì)有關(guān)。具體來看，這一蛋白在80%的患者中均過量表達，在60%的病例中會出現(xiàn)基因拷貝數(shù)上升。此外，大約三分之一的肺癌患者帶有EGFR突變。這些變異使得EGFR的活性大增，從而促進細胞出現(xiàn)不受控的生長。

基于這些發(fā)現(xiàn)，新藥研發(fā)人員們期望通過小分子藥物來抑制EGFR的活性，達到治療肺癌的目的。于是，第一代EGFR抑制劑Iressa（gefitinib，易瑞沙），Tarceva（erlotinib，特羅凱）以及Conmana（icotinib，凱美納）應(yīng)運而生。從這一刻起，肺癌治療也正式宣告進入靶向療法時代。

▲第一代EGFR抑制劑（藥品商標：各藥品官網(wǎng)；分子結(jié)構(gòu)：[CC BY 4.0], via Wikimedia Commons）

有趣的是，這些靶向療法的早期臨床結(jié)果顯得“參差不齊”。比如在非小細胞患者的生存收益上，gefitinib作為二線療法所帶來的中位總生存期（OS）為5.6個月，與安慰劑對照組的5.1個月并沒有顯著區(qū)別。但用現(xiàn)在的觀點看，這實際上反映了準確進行患者細分的重要性?；厮輥砜?，EGFR基因拷貝數(shù)較高的患者，其緩解率為37.5%，明顯高于對照組的2.6%。而對于明確有EGFR突變的患者，其無進展生存期（PFS）與客觀緩解率（ORR）也要顯著高于化療對照組。Erlotinib也同樣取得了類似的治療結(jié)果。

為了提高療效，新藥研發(fā)人員們隨即開發(fā)出了第二代EGFR抑制劑，Gilotrif（afatinib，吉泰瑞）與Vizimpro（dacomitinib，多澤潤）就是其中的代表。與第一代EGFR抑制劑不同，這些藥物能不可逆地結(jié)合靶點，因此有望更強力地對其進行抑制。在PFS上，它們也的確展現(xiàn)出了更優(yōu)的療效。以去年獲批的dacomitinib為例，其為患者帶來的中位PFS為14.7個月，而一代抑制劑的數(shù)據(jù)為9.2個月。

▲第二與第三代EGFR抑制劑（藥品商標：各藥品官網(wǎng)；分子結(jié)構(gòu)：[CC BY 4.0], via Wikimedia Commons）

不過第一代和第二代EGFR抑制劑，都面臨了同樣的耐藥性問題——據(jù)估計，在接受EGFR抑制劑治療后，大約50%的患者會出現(xiàn)EGFR T790M突變，導(dǎo)致藥物失效。面對這一難題，由阿斯利康帶來的第三代EGFR抑制劑Tagrisso（osimertinib，泰瑞沙）是我們的最佳應(yīng)對方案之一：在帶有EGFR突變的初治患者群體中，這款療法的中位PFS為18.9個月，幾乎是第一代EGFR抑制劑數(shù)據(jù)的2倍（10.2個月）。在OS上，這款重磅療法也已顯示出了積極的趨勢。剛剛過去的ASCO大會上，阿斯利康利用數(shù)學(xué)模型，預(yù)測在EGFR突變陽性的非小細胞肺癌中，osimertinib有望使患者的5年生存率達到31.1%，較對照組翻倍！這一完整數(shù)據(jù)有望在今年晚些時候公布。

百花齊放的新時代

EGFR抑制劑只是靶向療法時代的一個開端。隨著人類對肺癌病理的不斷探索，越來越多的創(chuàng)新療法逐漸浮出水面，針對不同的病因進行精準治療。

譬如在非小細胞肺癌中，大約有5%的患者帶有ALK基因重排變異。這一比例雖然不高，但卻多發(fā)于不抽煙的患者。在他們體內(nèi)，異常的ALK蛋白會導(dǎo)致細胞不斷生長，誘發(fā)肺癌。面對這一突變，新藥研發(fā)人員們同樣帶來了多代不同的療法：輝瑞的Xalkori（crizotinib，賽可瑞）；諾華的Zykadia（ceritinib，贊可達），羅氏的Alecensa（alectinib，安圣莎），武田的Alunbrig（brigatinib）；以及輝瑞的Lorbrena（lorlatinib），就分屬三代不同的ALK抑制劑。以最新得到FDA加速批準的Lorbrena為例，它不僅能治療對其他ALK抑制劑產(chǎn)生耐藥的患者，還可以穿透血腦屏障?？傮w來看，Lorbrena能帶來48%的緩解率（ORR）。

▲三代ALK抑制劑（藥品商標：各藥品官網(wǎng)；分子結(jié)構(gòu)：[CC BY 4.0], via Wikimedia Commons）

在另一些約占總數(shù)3%的肺癌患者中，會出現(xiàn)BRAF基因變異。針對這一病因，由諾華帶來的Tafinlar（dabrafenib）和Mekinist（trametinib）聯(lián)合療法也已于2017年獲批，治療帶有BRAF V600E突變的癌癥患者。在這一患者群體中，該聯(lián)合療法的緩解率可超過60%。

▲獲批治療肺癌適應(yīng)癥的抗BRAF療法（上）與抗VEGFR療法（下）（藥品商標：各藥品官網(wǎng)）

除此之外，目前還有多款獲批療法靶向的是常見的VEGFR靶點。其中的典型案例為羅氏的Avastin（bevacizumab，安維汀），禮來的Cyramza（ramucirumab），以及正大天晴的?？删S（anlotinib）。

近幾年，橫空出世的抗PD-1/PD-L1免疫療法也在肺癌治療上大展身手。其中，百時美施貴寶的Opdivo、默沙東的Keytruda、羅氏的Tecentriq、以及阿斯利康的Imfinzi均已獲批治療非小細胞肺癌。在今年的ASCO官方新聞稿曾指出，在免疫療法問世前，晚期非小細胞肺癌患者的5年平均生存率僅為5.5%。而在免疫療法的治療下，患者的總生存率可以達到18%，堪稱是歷史性的突破。

▲獲批治療肺癌適應(yīng)癥的免疫療法（藥品商標：各藥品官網(wǎng)）

值得一提的是，上文中提到的前三款免疫療法也均已獲批治療小細胞肺癌，這是一種極為難治的疾病，晚期患者的5年存活率不到2%。值得注意的是，Opdivo在去年獲批小細胞肺癌之際，這些患者已經(jīng)20年沒能迎來一款新藥。而在今天，阿斯利康也宣布Imfinzi在小細胞肺癌的治療上，總生存期數(shù)據(jù)有統(tǒng)計顯著的提高（詳見藥明康德今日報道），并在臨床上給患者帶來了明顯的收益。這些都是免疫療法為肺癌患者帶來的巨大改變。

后記

▲肺癌的死亡率（紅色）在過去幾十年里呈明顯下降趨勢（圖片來源：參考資料[9]）

從曾經(jīng)的罕見病，到全球最為嚴重的癌癥負擔；從曾經(jīng)的至暗時刻，到如今的百花齊放。過去的100年里，人類對肺癌的認識有了翻天覆地的變化，也為無數(shù)患者帶來了全新的希望。通過避免接觸風(fēng)險因子（如煙草），選擇早期篩查，以及使用創(chuàng)新療法，肺癌在過去的幾十年里，無論是發(fā)病率，還是死亡率，均有著明顯的下降趨勢。我們在本文的最后，向所有改變肺癌治療的英雄們致敬！也期待與業(yè)界的各位同仁一道再接再厲，早日讓肺癌變成慢性可控的疾?。?/p>

參考資料：

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[5] Cecilia Zappa and Shaker A. Mousa, (2016), Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances, Translational Lung Cancer Research, DOI: 10.21037/tlcr.2016.06.07

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[7] Rodrigo Dienstmann et al., (2011), Personalizing Therapy with Targeted Agents in Non-Small Cell Lung Cancer, Oncotarget, DOI: 10.18632/oncotarget.245

[8] Masayuki Takeda and Kazuhiko Nakagawa, (2019), First- and Second-Generation EGFR-TKIs Are All Replaced to Osimertinib in Chemo-Naive EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer?, International Journal of Molecular Sciences, DOI: 10.3390/ijms20010146

[9] Rebecca L. Siegel et al., (2019), Cancer statistics, 2019, CA: A Cancer Journal for Clinicians, DOI: https://doi.org/10.3322/caac.21551

[10] Yue-Lun Zhang et al., (2016), The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis, Oncotarget, DOI: 10.18632/oncotarget.12587