肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophiclateral sclerosis，ALS），俗稱漸凍人癥，其是一種破壞患者機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞并導(dǎo)致殘疾的進(jìn)行性神經(jīng)性疾病，通常會(huì)影響大腦和脊髓中與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞，造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡，從而讓大腦無法控制肌肉運(yùn)動(dòng)。

2014年由美國波士頓學(xué)院前棒球選手發(fā)起的ALS冰桶挑戰(zhàn)(IceBucket Challenge)風(fēng)靡全球。ALS冰桶挑戰(zhàn)賽要求參與者在網(wǎng)絡(luò)上發(fā)布自己被冰水澆遍全身的視頻內(nèi)容，然后該參與者便可以要求其他人來參與這一活動(dòng)。活動(dòng)規(guī)定，被邀請者要么在24小時(shí)內(nèi)接受挑戰(zhàn)，要么就選擇為對抗“肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥”捐出100美元。

該活動(dòng)旨在是讓更多人知道被稱為漸凍人的罕見疾病，同時(shí)也達(dá)到募款幫助治療的目的。在美國有170萬人參與挑戰(zhàn)，250萬人捐款，總金額達(dá)1.15億美元。

毫無疑問，冰桶挑戰(zhàn)在那個(gè)夏天取得了超過所有人最初預(yù)期的巨大成功。但是，在浪潮過后，冰桶挑戰(zhàn)究竟為我們留下了什么呢？

在大量資金的支持下，一些神經(jīng)炎癥的研究以及傳遞 DNA 分子的項(xiàng)目不再束手無策，不得不說，在歷史上，從來沒有任何事與人以如此簡單的行動(dòng)而獲得如此多的關(guān)注，并取得如此顯著的成果。

近日，來自中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員徐進(jìn)研究組在ALS研究領(lǐng)域又傳來喜訊，相關(guān)研究刊登在了國際雜志Brain上，研究人員揭示了導(dǎo)致部分ALS的新機(jī)制，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，從20世紀(jì)80年代開始在臨床中用于治療哮喘的藥物曲尼司特或有望成為治療ALS的新藥。

圖片來源：smanewstoday.com

近來有研究表明，RNA代謝失調(diào)也參與到了肌萎縮側(cè)索硬化癥的發(fā)病機(jī)制中，在多種RNA調(diào)節(jié)機(jī)器中，無義介導(dǎo)的mRNA降解（NMD，nonsense-mediated mRNA decay）是一種壓力反應(yīng)細(xì)胞監(jiān)視系統(tǒng)，其能降解選定的mRNA機(jī)制來預(yù)防缺陷或有害蛋白質(zhì)的翻譯，然而目前研究人員并不清楚該通路是否在神經(jīng)變性疾病中會(huì)受到影響，在研究者徐進(jìn)等人發(fā)表的這項(xiàng)研究報(bào)告中[2]，他們通過研究發(fā)現(xiàn)，通過C9orf72六核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增所衍生的富含精氨酸的二肽重復(fù)序列或能有效抑制NMD，而NMD是引發(fā)家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥最常見的原因。

通過對多個(gè)轉(zhuǎn)錄組特性進(jìn)行生物信息學(xué)分析，研究者指出，在存在NMD缺陷的細(xì)胞和腦組織中、微解剖運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中均存在上調(diào)基因的顯著重疊現(xiàn)象，尤其是在攜帶C9orf72六核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增的ALS患者中更為明顯，這就提示，這些患者機(jī)體中或存在NMD途徑被抑制的狀況。

利用果蠅作為模型進(jìn)行研究，研究人員證實(shí)，C9orf72六核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增的產(chǎn)物或會(huì)導(dǎo)致NMD基質(zhì)的積累，同時(shí)研究者還鑒別出了富含精氨酸的二肽重復(fù)序列，其中包括聚甘氨酸-精氨酸和聚脯氨酸-精氨酸，其是引發(fā)NMD被抑制的罪魁禍?zhǔn)?；此外，在人類SH-SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和小鼠大腦組織中，研究者還發(fā)現(xiàn)，攜帶36個(gè)重復(fù)（GR36）的甘氨酸-精氨酸的表達(dá)就足以引發(fā)NMD的抑制作用了；在表達(dá)GR36的細(xì)胞中，壓力顆粒的積累會(huì)伴隨著機(jī)體處理體（processing body）形成量的減少，從而就有助于抑制NMD。

值得注意的是，在細(xì)胞和果蠅模型中，NMD通路的核心基因—UPF1的表達(dá)會(huì)有效阻斷由富含精氨酸的二肽重復(fù)所引起的神經(jīng)毒性，盡管并不像UPF1一樣有效，但另外一個(gè)NMD通路基因UPF2的表達(dá)或能改善雙肽重復(fù)表達(dá)果蠅模型機(jī)體的退化表型，這就提示，通過遺傳操作重新激活NMD通路或能抑制二肽類的重復(fù)毒性。

在證實(shí)了藥物曲尼司特是一種NMD活化藥物后，研究者揭示了這種哮喘藥物（曲尼司特）在細(xì)胞和果蠅模型中C9orf72二肽重復(fù)神經(jīng)毒性上的治療潛力，因此，這項(xiàng)研究結(jié)果揭示了一種新型機(jī)制，即富含精氨酸的C9orf72二肽重復(fù)序列能通過減少處理體的豐度來抑制NMD的活性，而激活NMD通路或有望作為一種治療RNA代謝缺陷型的肌萎縮側(cè)索硬化癥的潛在治療手段。

研究者表示，這項(xiàng)研究首次闡明了NMD在C9orf72基因突變導(dǎo)致的ALS發(fā)病中的作用，證實(shí)了激活NMD可以作為治療ALS的一個(gè)策略，而且進(jìn)一步研究也發(fā)現(xiàn)NMD激活劑（曲尼司特）對C9orf 72突變導(dǎo)致的神經(jīng)毒性具有一定的保護(hù)作用。

盡管藥物曲尼司特是一種相對安全的治療哮踹的藥物，但距離應(yīng)用于臨床治療ALS還需進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)評估來證實(shí)其有效性，該項(xiàng)研究為治療ALS提供了一種新的策略，但也僅能使部分患者受益，要想真正為“漸凍人”解凍，仍需要進(jìn)行多方位的研究。

一篇刊登在PNAS雜志上的研究報(bào)告中，美國的研究者發(fā)現(xiàn)了一種具有神經(jīng)毒作用的蛋白三聚體SOD1，其能引起神經(jīng)凋亡，或?qū)∥s性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）疾病進(jìn)展具有惡性影響[3]；發(fā)表在JAMA Neurology上的一篇研究報(bào)告中，來自哥倫比亞大學(xué)的研究人員通過研究表示，水果和蔬菜等食物中含有大量的抗氧化營養(yǎng)素和類胡蘿卜素，這些食物或可明顯改善肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）患者機(jī)體的功能[4]；來自加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員通過研究對星狀細(xì)胞進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)，大腦中的星型膠質(zhì)細(xì)胞或在肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等其它神經(jīng)性障礙的發(fā)病過程中扮演著重要角色[5]。

2017年12月，一項(xiàng)刊登在Acta Neuropathologica雜志上的研究報(bào)告中，來自國外的研究人員通過研究鑒別出了五個(gè)與肌萎縮側(cè)索硬化癥發(fā)病相關(guān)的基因突變，相關(guān)研究結(jié)果有望幫助加速該病新型療法的開發(fā)[6]。

2018年9月，來自猶他大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一種名為Staufen1的蛋白質(zhì)在肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的細(xì)胞中會(huì)發(fā)生聚集，而從ALS的小鼠中敲除這一蛋白質(zhì)能夠改善包括運(yùn)動(dòng)功能在內(nèi)的癥狀，相關(guān)研究結(jié)果表明，靶向Staufen1蛋白或有望幫助治療ALS患者[7]；

2019年1月，刊登在Nature Neuroscience雜志上的一篇研究報(bào)告中，來自哈佛大學(xué)的科學(xué)家們通過研究鑒別出了肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的潛在新生物標(biāo)志物和藥物靶點(diǎn)，研究者表示，使用人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的干細(xì)胞模型就能揭示STMN2基因作為潛在的治療靶點(diǎn)，其證明了這種人類干細(xì)胞模型方法在藥物開發(fā)中的應(yīng)用前景和價(jià)值[8]；同一個(gè)月，刊登在EMBO Molecular Medicine雜志上的一篇研究報(bào)告中，研究人員揭示了有望阻斷ALS患者機(jī)體中毒性蛋白的產(chǎn)生的新方法[9]。

2019年4月，一項(xiàng)刊登在國際著名雜志Science上的研究報(bào)告中，來自美國紐約基因組中心等機(jī)構(gòu)的研究人員利用新技術(shù)繪制出脊髓樣本的基因表達(dá)圖譜，這或?yàn)榧∪鈧?cè)索硬化癥患者疾病的發(fā)生和進(jìn)展機(jī)制提供了新的見解。文章中，研究者將空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和一種新的計(jì)算方法相結(jié)合，獲得了脊髓中將近1.2萬個(gè)基因在時(shí)間和空間上的基因表達(dá)測量值，相關(guān)結(jié)果能夠產(chǎn)生一種新型的多維基因表達(dá)圖譜，該表達(dá)圖譜有望提供了史無前例的細(xì)節(jié)和規(guī)模，并且為后期研究ALS提供新的線索和希望[10]。

近年來，科學(xué)家們在肌萎縮側(cè)索硬化癥研究上取得了很多成果，然而引發(fā)ALS的發(fā)生通常是多種發(fā)病機(jī)制共同導(dǎo)致的，而進(jìn)一步闡明發(fā)病機(jī)制有利于尋找新的治療靶點(diǎn)，研發(fā)新的治療藥物，制定聯(lián)合應(yīng)用多策略的治療方案，為了達(dá)到這一目標(biāo)，科學(xué)家們除了進(jìn)行高水平的基礎(chǔ)研究之外，還需要進(jìn)行更高質(zhì)量的臨床研究來進(jìn)行評估[1]。

目前除了藥物治療外的新治療方法，還有諸如基因治療、細(xì)胞移植治療等手段也是治療ALS領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向，這些療法后期會(huì)逐漸在臨床中開展一定的檢驗(yàn)。盡管ALS的治療面臨著巨大挑戰(zhàn)，但是隨著科學(xué)的發(fā)展，總會(huì)有越來越多的方法可以嘗試，多種藥物的配合治療也許會(huì)產(chǎn)生一定的疊加效果，而隨著技術(shù)的不斷成熟，未來研究人員在肌萎縮側(cè)索硬化癥上的干預(yù)治療策略也會(huì)越來越豐富。

參考資料：

【1】李惠鈺.漸凍人有望“凍”[EB/OL].http：//news.sciencenet.cn/htmlnews/2019/6/427498.shtm，2019-6-17/2019-6-22

【2】Wangchao Xu，Puhua Bao，Xin Jiang，et al.Reactivation of nonsense-mediated mRNA decay protects against C9orf72 dipeptide-repeat neurotoxicity，Brain，01 April 2019， doi：10.1093/brain/awz070

【3】Elizabeth A. Proctor， Lanette Fee， Yazhong Tao， et al.Nonnative SOD1 trimer is toxic to motor neurons in a model of amyotrophic lateral sclerosis，PNAS(2016) doi： 10.1073/pnas.1516725113

【4】Nieves JW， Gennings C， Factor-Litvak P， et al.Association Between Dietary Intake and Function in Amyotrophic Lateral Sclerosis.JAMA Neurology(2016) doi：10.1001/jamaneurol.2016.3401

【5】Rahul Srinivasan et al.New Transgenic Mouse Lines for Selectively Targeting Astrocytes and Studying Calcium Signals in Astrocyte Processes In Situ and In Vivo，Neuron(2016) doi：10.1016/j.neuron.2016.11.030

【6】Bakkar N， Kovalik T， Lorenzini I， et al.Artificial intelligence in neurodegenerative disease research： use of IBM Watson to identify additional RNA-binding proteins altered in amyotrophic lateral sclerosis.Acta Neuropathol. 2018 Feb；135(2)：227-247. doi： 10.1007/s00401-017-1785-8.

【7】Sharan Paul et al，Staufen1 links RNA stress granules and autophagy in a model of neurodegeneration，Nature Communications(2018). DOI： 10.1038/s41467-018-06041-3

【8】Joseph R. Klim et al，ALS-implicated protein TDP-43 sustains levels of STMN2， a mediator of motor neuron growth and repair，Nature Neuroscience(2019). DOI： 10.1038/s41593-018-0300-4

【9】Thomas Westergard，Kevin McAvoy，Katelyn Russell，et al.Repeat‐associated non‐AUG translation in C9orf72‐ALS/FTD is driven by neuronal excitation and stress.EMBO Molecular Medicine，2019；e9423 DOI：10.15252/emmm.201809423

【10】Silas Maniatis et al.Spatiotemporal dynamics of molecular pathology in amyotrophic lateral sclerosis.Science（2019） doi：10.1126/science.aav9776

原標(biāo)題：“全球冰桶挑戰(zhàn)”過去5年，漸凍人得救了嗎？