位于美國費(fèi)城的馬特博物館（Mütter Museum）是隸屬于費(fèi)城醫(yī)師學(xué)院（The College of Physicians of Philadelphia）的一家醫(yī)學(xué)博物館。這所博物館的展覽包括醫(yī)學(xué)解剖標(biāo)本，古代醫(yī)療器械等與醫(yī)學(xué)研究相關(guān)的物品。它著名的收藏包括著名科學(xué)家愛因斯坦的部分大腦標(biāo)本。

在今年2月，馬特博物館迎來了一款獨(dú)特的骨骼標(biāo)本。它來自一名叫做卡羅爾-奧澤爾（Carol Orzel）的婦女。她今生最后的愿望就是將她的身體捐獻(xiàn)給馬特博物館。對她來說，這是讓她在離開人世之后，繼續(xù)進(jìn)行一生事業(yè)的最好方法：展現(xiàn)人類的堅(jiān)韌不拔，并且提高人們對進(jìn)行性肌肉骨化癥（fibrodysplasia ossificans progressiva，F(xiàn)OP）的關(guān)注。得益于FOP患者和科研人員的不懈努力，我們終于看到攻克這一疾病的希望。

▲FOP患者骨骼標(biāo)本（圖片來源：Mütter Museum官網(wǎng)）

讓人變?yōu)槭^的罕見疾病

FOP的另一個(gè)俗稱是“石頭人癥”，意指隨著疾病的發(fā)展，人會像石頭一樣無法活動。這一罕見病的主要癥狀是人體中原本柔軟、有彈性的肌肉和結(jié)締組織會在輕微受傷后就出現(xiàn)炎癥，并且會變成骨骼，將原本可以自由活動的關(guān)節(jié)鎖死在一個(gè)位置上。肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)的鎖死會讓患者手臂和腿永遠(yuǎn)固定在一個(gè)角度，顎骨關(guān)節(jié)的融合會影響他們進(jìn)食和說話的能力，而胸腔肋骨周圍組織的骨化會導(dǎo)致他們呼吸困難。對于這種罕見病患者來說，即便受到最精細(xì)的保護(hù)，骨化仍然會不斷發(fā)生，最終他們的身體里會長出第二套骨骼。他們的平均壽命只有50多歲。

幾十年來，F(xiàn)OP是一種困擾患者和研究人員的難解之謎，沒有任何療法可以治愈這種疾病，科學(xué)家們甚至找不出疾病發(fā)生的機(jī)理。但是，在患者群體組建的非營利組織，和研究人員的共同努力之下，這些患者終于迎來了黎明前的曙光。

“這是一個(gè)大家團(tuán)結(jié)起來，齊心協(xié)力解決一個(gè)問題的故事，”FOP疾病研究的先驅(qū)之一，賓夕法尼亞大學(xué)的弗雷德-卡普蘭（Fred Kaplan）博士說?？ㄆ仗m博士最初是一名整形外科醫(yī)生，與卡羅爾的相遇成為讓他致力于解開FOP之謎的動因之一。他在1984年初次與卡羅爾相遇，“從X光片里我能看到FOP在她體內(nèi)留下的傷痕，但是當(dāng)你見到她本人的時(shí)候，你無法不為她的風(fēng)趣、機(jī)智和對生活的熱忱所折服。“

▲弗雷德-卡普蘭博士（圖片來源：賓夕法尼亞大學(xué)官網(wǎng)）

患者組織與科學(xué)家攜手，找出解開FOP之謎的鑰匙

1982年，卡羅爾23歲時(shí)就無法自己吃飯或穿衣了，因?yàn)樗母觳仓庖呀?jīng)不能彎曲。她的父母這時(shí)已經(jīng)去世，她的姑媽在費(fèi)城找了一家?guī)椭鷩?yán)重殘疾患者的護(hù)理中心，那里就成了卡羅爾的家。

在隨后的幾十年里，每年卡羅爾都會為賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院新入校的學(xué)生作報(bào)告，幫助他們理解殘疾患者的生活。她同時(shí)是國際FOP協(xié)會（International FOP Association， IFOPA）的活躍分子，這是一個(gè)由FOP患者和他們的家人組建的患者組織。

卡普蘭博士和卡羅爾相遇的時(shí)候，還是一位年輕的整形外科醫(yī)生。但是與FOP患者面對面的接觸深深觸動了他的內(nèi)心，在1988年見到一名FOP兒童患者之后，他決心找出FOP的病因。“當(dāng)你見到FOP成年患者時(shí)，就好比在9/11之后到紐約看到了紀(jì)念館，你知道災(zāi)難發(fā)生了，但是你需要閉上眼睛去想象，”他說：“但是當(dāng)你看到FOP兒童患者時(shí)，就好比你看到飛機(jī)撞進(jìn)了世貿(mào)大廈，那是一種震撼人心的力量。”

1991年，卡普蘭博士和他的同事開始尋找導(dǎo)致FOP的原因，然而，這個(gè)目標(biāo)對他們來說好像是一個(gè)不可能完成的任務(wù)。傳統(tǒng)的遺傳學(xué)方法需要大量的患者和家族譜系來將疾病與基因聯(lián)系起來，F(xiàn)OP的全球患者不足一千人，而這一疾病的特征讓結(jié)婚生育變得幾乎不可能。

而且，F(xiàn)OP當(dāng)時(shí)并不是疾病研究的熱門領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)致病原因的研究經(jīng)費(fèi)從哪里來呢？

答案來自國際FOP協(xié)會，這家由FOP患者發(fā)起的全球性非營利患者組織每年募集超過50萬美元，資助針對FOP的研究。在FOP疾病研究的初期，國際FOP協(xié)會提供了所有研究基金的80%。它同時(shí)為醫(yī)生提供教育材料，幫助他們發(fā)現(xiàn)FOP患者。

1992年，卡普蘭博士接到了以前醫(yī)學(xué)院學(xué)生的一個(gè)電話。

“弗雷德，”那個(gè)年輕的醫(yī)生說，“有一位父親和他的三個(gè)孩子在我的診所里，我覺得他們可能患有你感興趣的那種病。”

“我馬上乘下一班飛機(jī)去你那里。”卡普蘭博士說。

這是第一個(gè)具有多代FOP患者的家庭，他證明了這一疾病是遺傳的。研究人員隨后從4個(gè)類似的家庭中獲得了寶貴的血液樣本，尋找導(dǎo)致這一疾病的基因突變。

在經(jīng)過十幾年的努力之后，研究人員終于將FOP的致病原因從包含200個(gè)基因的染色體片段中找了出來。這個(gè)基因的名字叫做ACVR1，它編碼的蛋白調(diào)節(jié)骨骼的生成。所有的FOP家族患者的ACVR1基因上都攜帶基因突變，F(xiàn)OP患者的健康家庭成員在這一基因上沒有突變。這項(xiàng)研究發(fā)表在2006年的Nature Genetics上。

卡普蘭博士說，這一發(fā)現(xiàn)就好像在地球上找到一件房子，在它的一間屋的衣柜的小抽屜里，找到了一個(gè)小首飾盒，那里藏著解開FOP謎題的“鑰匙”。

治愈FOP的希望

發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致FOP的基因突變激發(fā)了FOP療法的開發(fā)。目前，有三家公司的在研療法已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段。其中再生元（Regeneron）公司開發(fā)的garetosmab，能夠與ACVR1基因編碼的蛋白的下游靶點(diǎn)相結(jié)合，防止骨骼的異常生長。而Blueprint Medicine公司開發(fā)的BLU-782，能夠直接靶向ACVR1的突變體，抑制蛋白的異?；钚?。這兩家公司即將開始２期臨床試驗(yàn)。Clementia公司的療法進(jìn)展最快，該公司已經(jīng)在今年8月完成了在研療療法3期臨床試驗(yàn)的患者注冊，有望在2020年獲得試驗(yàn)結(jié)果并且獲得FDA批準(zhǔn)！

而更為令人激動的是，因?yàn)槿N療法作用機(jī)制不同，醫(yī)生們可能可以像治療HIV一樣，將三種療法組合形成雞尾酒療法，從而更有效地抑制患者的骨骼異常增生！

今年２月，在卡羅爾的骨骼標(biāo)本展覽揭幕的儀式上，卡普蘭博士說：“卡羅爾的疾病給她帶來了第二套骨骼，這兩套骨骼是她送給醫(yī)藥行業(yè)的禮物，這一最后的饋贈讓她永遠(yuǎn)活在我們心中！”

卡羅爾和其它FOP患者，以及科研人員的不屑努力也讓今天的FOP患者擁有了更為光明的未來！

參考資料：

[1] New Mutter Museum exhibit grants final wish for woman who turned to bone. Retrieved June 21, 2019, from https://www.inquirer.com/health/fop-fibrodysplasia-ossificans-progressiva-mutter-museum-exhibit-philadelphia-20190228.html

[2] Their tissue turns to bone. Their joints freeze in place. And, finally, their hopes for treatment may be realized. Retrieved June 20, 2019, from https://www.statnews.com/2019/03/20/fibrodysplasia-ossificans-progressiva-fop-treatment/

[3] What Is Stone Man Syndrome? A Woman Who Lives With the Condition Explains . Retrieved June 20, 2019, from https://www.health.com/mind-body/fibrodysplasia-ossificans-progressiva

[4] The Weldon FOP Research Fund. Retrieved June 20, 2019, from http://weldonfop.org/

[5] International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association. Retrieved June 21, 2019, from https://www.ifopa.org/

[6] A genetic breakthrough for bodies turning to bone. Retrieved June 21, 2019, from https://www.inquirer.com/health/fibrodysplasia-ossificans-progressiva-kaplan-penn-20060424.html