作者：中華小吃

我國創(chuàng)新藥起步晚、底子薄，雖近年來得到國家政策的支持和投入，但憑借自身實力創(chuàng)造出真正意義上的全新藥物，還很難！故仿制藥在國內(nèi)的地位，依舊很高。但由于創(chuàng)新藥知識產(chǎn)權的層層保護，我們不得不做好各方面的準備工作，然后，等待...

在這一過程中，“專利挑戰(zhàn)”通常會成為有力武器，且許多國內(nèi)外仿制藥企業(yè)已從中獲利。而今天我們要說的這個品種這個案例，與國內(nèi)大多數(shù)宣傳方向不同，因為最終，禮來公司成功守護住了自己的創(chuàng)新品種（抗癌藥~培美曲塞二鈉）的晶型專利，而請求人江蘇豪森離成功就差了一點點...

1.培美曲塞二鈉簡介

培美曲塞二鈉，通過抑制前體嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，阻止在正常細胞和癌細胞生長所需的DNA和RNA的形成。2004年2月，F(xiàn)DA批準其聯(lián)合順鉑一線治療不能手術切除的惡性胸膜間皮瘤；同年8月，批準其作為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的二線治療藥物。

該產(chǎn)品自2004年上市以來，市場銷售連年攀升，2008年全球銷售額11.55億美元，2014年銷售額近于28億美元（禮來當年最暢銷產(chǎn)品），達到峰值；雖近些年銷售額略有下降，但也都是年銷＞20億美元的重磅品種。品種成績?nèi)绱?，自然會招致眾多仿制公司的垂涎，而其知識產(chǎn)權壁壘中的晶型專利，就受到了國內(nèi)藥企的進攻。

2.晶型專利基本信息

名稱：一種基于吡咯并[2,3-d]嘧啶的抗葉酸劑的七水合物晶形及其制備方法

專利號：01805627.X

申請日：2001年2月12日

優(yōu)先權日：2000年2月25日

專利權人：伊萊利利公司

3.江蘇豪森對其晶型專利發(fā)起攻擊

2007年9月，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司針對原研公司擁有的01805627.X專利（即晶型專利），向專利復審委提出無效請求，無效請求涉及《專利法》第22條第3款和《專利法實施細則》第21條第2款，一種關于本專利是否具備創(chuàng)造性是雙方爭辯的焦點。

最后，專利復審委經(jīng)過審查作出第12146號無效宣告請求審查決定，維持原研公司擁有的01805627.X專利權利要求1~7項有效。

4.案件過程主要時間點

江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司(下稱請求人)于2007年9月29日向專利復審委員會提出無效宣告請求，認為本專利權利要求1-6不符合專利法第22條第3款的規(guī)定、權利要求7不符合專利法實施細則第21條第2款的規(guī)定，并提供2條證據(jù)（證據(jù)1：第6013828號美國專利，公開日為2000年1月11日，復印件10頁；證據(jù)2：“ActivityofthemultitargetedantifolateLY231514inthehumantumorcloningassay”，CarolynD.Britten等，CancerChemotherPharmacol(1999)第44期，第105-110頁，復印件6頁。）

2007年10月18日，請求人重新提交了無效宣告請求書的首頁以及補充意見陳述，其中重復了提出無效宣告請求時陳述的意見，同時提交了蓋有“江蘇省工程技術翻譯院有限公司”印章的證據(jù)1的中文譯文15頁和證據(jù)2的中文譯文6頁。

專利復審委員會受理了上述無效宣告請求，于2007年11月15日向雙方當事人發(fā)出《無效宣告請求受理通知書》，并將請求人的《專利權無效宣告請求書》及其附件的副本，以及于2007年10月18日提交的補充意見陳述及其附件的副本轉送專利權人，要求其在指定的期限內(nèi)答復，同時成立合議組對本無效宣告請求案進行審理。

2007年12月28日，專利權人針對以上《無效宣告請求受理通知書》作出答復，并提交了本專利的授權公告文本，復印件16頁，針對證據(jù)1譯文的校訂稿15頁以及證據(jù)2譯文的校訂稿10頁。

2008年2月13日，合議組向雙方當事人發(fā)出《無效宣告請求口頭審理通知書》，定于2008年3月26日對本案進行口頭審理，并將專利權人于2007年12月28日提交的意見陳述書及其相關附件的副本轉送請求人，要求其在口頭審理時一并答復。

2008年3月26日，口頭審理如期進行，雙方當事人的代理人均出席了口頭審理。合議組就本無效宣告請求案的無效理由及證據(jù)逐一進行了調(diào)查，雙方均充分陳述了各自的意見，并記錄。

2008年4月2日，請求人提交了蓋有“中國科學院上海藥物研究院圖書情報室”紅章和騎縫章的證據(jù)2，共6頁。

2008年4月10日，專利權人針對2008年3月26日進行的口頭審理提交了意見陳述書。

至此，合議組認為本案的事實已經(jīng)清楚，可以依法作出審查決定，維持第01805627.X號發(fā)明專利權有效。

5.請求人（江蘇豪森）觀點

1）權利要求1保護的技術方案與證據(jù)1公開的內(nèi)容相比，區(qū)別在于權利要求1中為二鈉鹽七水合物晶形，并具有d間距的峰，而證據(jù)1為二鈉鹽。對本領域技術人員而言，對已知的固體物質(zhì)通過結晶進一步純化是有機化學領域的常用技術手段。且本專利說明書中僅證明二鈉鹽七水合物相對于2.5水合物具有更好的穩(wěn)定性，而沒有證據(jù)證明MTA七水合物的穩(wěn)定性增加相對于二鈉鹽產(chǎn)生任何意想不到的效果。

2）權利要求2的技術方案與證據(jù)1相比，區(qū)別在于權利要求2中將MTA二鈉鹽七水合物與藥用載體混合。本領域技術人員發(fā)現(xiàn)化合物具有藥學活性后，通常需將其與藥用載體混合。

3）權利要求3與證據(jù)1的區(qū)別在于a、權利要求3中為二鈉鹽七水合物，證據(jù)1中為MTA二鈉鹽；b、權利要求3中為含包裝材料的組合物制品，且包裝含有一種標簽，該標簽顯示所述七水合物可用于治療癌癥。但本領域技術人員在發(fā)現(xiàn)化合物具有藥理活性并具有臨床經(jīng)驗的基礎上，容易想到將藥理活性成分與包裝材料組合，并輔以說明書以形成藥用制品，因此權利要求3/4均不具備創(chuàng)造性。

4）由于證據(jù)2公開了MTA可用于治療癌癥，例如間皮瘤，基于上述意見（1），權利要求5和6也不具備創(chuàng)造性。

5）權利要求7包括結晶和在濕氮氣中干燥兩個步驟，但沒有提供反應條件，如反應溫度，溶液中各組分的比例等，而這些條件屬于制備七水合物的必要技術特征，因此權利要求7不符合專利法實施細則第21條第2款的規(guī)定。

6）此外，請求人提及“證據(jù)3：請求人提供的培美曲賽水合物的穩(wěn)定性研究試驗數(shù)據(jù)”，但并未提交。

附表：涉案專利權利要求具體內(nèi)容

6.專利權人（禮來公司）觀點

1）證據(jù)3提供的“培美曲賽水合物穩(wěn)定性的研究試驗數(shù)據(jù)”的副本，無法判斷其真實性、合法性和關聯(lián)性。

2）證據(jù)2實際涉及的是MTA，并非如請求人所稱的公開了MTA二鈉鹽可用于治療諸如間皮瘤的腫瘤、癌癥；

3）請求人所稱的“對已知固體物質(zhì)通過結晶進一步純化是有機化學領域常用的技術手段”這一觀點不能成立。

4）請求人認為“本專利說明書中僅證明七水合物相對于2.5水合物具有更好的穩(wěn)定性，而沒有證據(jù)證明MTA二鈉鹽七水合物的穩(wěn)定性增加相對于MTA產(chǎn)生任何意想不到的效果”這一觀點不正確，因為實際上2.5水合物本身即為MTA二鈉鹽。

5）一種未測定的化合物可能有幾種水合物形式，各種水合物的物理性能及其差異是不可預測的，因此可以使一種晶形相對于另一種晶形具有非顯而易見性和顯著進步；相對于2.5水合物，本專利的七水合物具有更高的穩(wěn)定性，有利于最終制劑的配制，因此本專利的權利要求1具備創(chuàng)造性。

6）現(xiàn)有技術中從未有人發(fā)現(xiàn)過MTA二鈉鹽七水合物晶形及其良好的穩(wěn)定性，為得到二鈉鹽水合物晶形所用的水/乙醇方法中往往是先生產(chǎn)7.0醇化物，然后蒸去乙醇轉變?yōu)?.5水合物，為了解決現(xiàn)有技術中存在的“不能從濕餅中成功除去乙醇或異丙醇而不失水”的技術問題，本專利采用丙酮/水方法，通過在濕氮氣中干燥除去丙酮獲得七水合物晶形，只要滿足這兩個必要技術特征，即可制得七水合物，因此權利要求7不缺少必要技術特征。

7.復審委觀點

1）權利要求1的技術方案相對于證據(jù)1實際解決的技術問題是提供MTA二鈉鹽的一種更穩(wěn)定形式，即具有上述特定X射線衍射圖譜的七水合物晶形。判斷權利要求1是否具備創(chuàng)造性，關鍵在于判斷現(xiàn)有技術中是否存在技術啟示，促使本領域技術人員通過已知的MTA二鈉鹽，制備具有上述特定X射線衍射圖譜的七水合物，從而實現(xiàn)晶體穩(wěn)定性更高、配制API的最終制劑更容易、API的存儲期更長的目的。

2）證據(jù)2中并沒有公開任何有關MTA二鈉鹽或者MTA二鈉鹽水合物的信息，沒有任何涉及其制備方法或以其作為活性成分的藥物組合物的相關信息，更沒有涉及將MTA制備成某種晶形以提高其穩(wěn)定性和有利于制成制劑的技術啟示。

3）當七水合物經(jīng)受較高的溫度、較低的濕度和/或真空處理時，它通過失水而轉變?yōu)?.5水合物?，F(xiàn)有技術的水/乙醇方法的一個缺點是沒有能從濕餅中成功地除去乙醇或異丙醇而不失水的已知條件?，F(xiàn)有技術的水/乙醇方法先生產(chǎn)7.0乙醇化物，然后蒸去乙醇而轉變?yōu)?.5水合物。為了解決上述技術問題，在本專利中，采用丙酮/水多大，并通過在濕氮氣中干燥，可以除去揮發(fā)性的能與水混溶的溶劑－即丙酮，同時保留原有的七水合物晶形。因此，本領域技術人員能夠判斷出為制得MTA二鈉鹽七水合物晶形，采用丙酮作為溶劑，并在濕氮氣中進行干燥的步驟是解決上述技術問題的必要技術特征，且上述技術特征已經(jīng)明確記載在權利要求7中，權利要求7中涉及的技術特征足以構成發(fā)明的技術方案。

8.案例啟示

綜上，無效宣告請求人在關于創(chuàng)造性的無效理由中，如將區(qū)別技術特征，特別是專利文件中明確記載的發(fā)明點認定為公知常識，需要尋找有力的證據(jù)支持，進行合理的、必要的舉證，并應仔細梳理公知常識中各個細節(jié)與待證事實、結論之間的邏輯關系，否則容易受到質(zhì)疑，難以無效成功。

對于專利權人而言，在撰寫申請文件之前就明晰發(fā)明的技術貢獻所在并將其詳盡記載在說明書中對于維持專利權的穩(wěn)定具有至關重要的作用。本案中，無效宣告請求人在無效宣告請求書中提及了證據(jù)3，意欲證明七水合物相對于2.5水合物的穩(wěn)定性并沒有太大差別，本專利沒有取得預料不到的技術效果，但請求人實際上沒有提交該證據(jù)，并在口審時當庭放棄了該證據(jù)，因此沒有影響審查結論。假設請求人確實提交了該證據(jù)，且其滿足證據(jù)的真實性、合法性、關聯(lián)性等要求，也證明了相關事實，那么該事實（兩者穩(wěn)定性沒有太大差別）與案件專利的發(fā)現(xiàn)（七水合物穩(wěn)定性優(yōu)于2.5水合物）相矛盾。在原始申請文件中有相關對比試驗數(shù)據(jù)記載的前提下，顯然該原始證據(jù)的證明力度要大于請求人在后提交的、單方面做出的對對方不利的證據(jù)。如果原始申請文件中沒有記載對比試驗數(shù)據(jù)，無疑專利權人將處于劣勢，即使專利權人在無效階段補充對自己有利的對比試驗數(shù)據(jù)，其與請求人提交的證據(jù)的力度也是相同的，但待證事實相反，此時合議組需結合其他因素權衡才能作出合理的判斷，案件也可能會有完全不同的走向。

總之，晶型藥物的創(chuàng)造性很大程度上依賴于技術效果的判斷，因此，無論是對于申請人/專利權人、還是無效宣告請求人而言，都應重視技術效果的挖掘，特別是與其他相近晶型的比較，可以為申請新晶型專利、維持自身專利權穩(wěn)定、攻破他人專利布局尋找到突破口。