約翰霍普金斯大學Kimmel癌癥中心的研究人員開發(fā)了一種簡單的新型血液檢測方法，通過發(fā)現(xiàn)癌細胞脫落的DNA碎片在血液中循環(huán)的獨特模式，可以檢測七種不同類型癌癥的存在。

在這項概念驗證研究種，這種稱為DELFI (DNA evaluation of fragments for early interception)的測試準確地檢測出了57%到超過99%的患者的血液樣中癌癥DNA的存在，包括美國、丹麥和荷蘭208名不同階段的乳腺癌、大腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃或膽管癌患者。

DELFI在215名健康人的血液樣本測試中也表現(xiàn)良好，只有4例被誤診為癌癥。該測試使用機器學習來識別癌癥患者血液中DNA片段的異常模式。研究人員說，通過研究這些模式，他們可以在多達75%的病例中確定癌癥組織的起源。這項研究的報告于近日發(fā)表在《Nature》雜志上。

圖片來源：Nature

約翰霍普金斯Kimmel癌癥中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)腫瘤學教授、癌癥生物學項目聯(lián)合主任、該研究通訊作者Victor E. Velculescu博士表示，癌癥檢測的血液檢測，或所謂的"液體活組織檢查"，通常是尋找突變，即癌細胞內DNA序列的變化，或尋找甲基化，即DNA中添加一個甲基的化學反應。但并不是所有的癌癥患者都有可以用這些方法檢測到的變化，因此癌癥早期檢測方法還有很大的需要改進的空間。

他說，DELFI采用了一種不同的方法，通過觀察血液中來自基因組不同區(qū)域的DNA的大小和數(shù)量，來研究DNA在細胞核內的包裝方式，以尋找這種包裝的線索。

Alessandro Leal博士是這項研究的主要作者之一，也是約翰霍普金斯大學醫(yī)學院(Johns Hopkins University School of Medicine)的博士生。他解釋說，健康細胞的細胞核將DNA包裹起來，就像一個組織良好的手提箱，基因組的不同區(qū)域被小心地放在不同的隔間里。相比之下，癌細胞的細胞核更像是雜亂無章的手提箱，基因組里的東西隨意地扔進來。

"出于各種原因，癌癥基因組在包裝方式上是無序的，這意味著當癌細胞死亡時，它們會以混亂的方式將DNA釋放到血液中，"該研究的主要作者、約翰霍普金斯Kimmel癌癥中心(Johns Hopkins Kimmel cancer Center)博士后Jillian Phallen博士說。"通過檢測這種無細胞DNA (cfDNA)，DELFI可以通過檢測基因組不同區(qū)域DNA的大小和數(shù)量的異常來幫助識別癌癥的存在，這是基于DNA的包裝方式。"

研究人員警告說，這項測試的潛力必須在更多的研究中得到進一步驗證，但如果得到了進一步驗證，那么它就可以用于篩查癌癥，方法是從一個人身上抽取一管血液，提取cfDNA，研究其基因序列，并確定cfDNA的片段結構。然后可以將來自個體的全基因組片段模式與參考人群進行比較，以確定該模式是健康的還是源自癌癥。

這項研究的資深作者、腫瘤學副教授Robert B. Scharpf博士表示因為全基因組分化模式可能揭示與特定的組織相關聯(lián)的差異，當這些模式源自癌癥時也可以表明癌癥的來源，比如乳腺癌、結腸癌和肺癌。DELFI同時分析基因組中數(shù)百到數(shù)千個區(qū)域的數(shù)以百萬計的序列，從微小的cfDNA數(shù)量中識別腫瘤特異性異常。

使用DELFI，研究人員發(fā)現(xiàn)癌癥患者和健康個體的全基因組cfDNA片段譜不同。研究的主要作者Stephen Cristiano表示癌癥患者cfDNA的分裂模式似乎源于血液和腫瘤細胞釋放的DNA混合物，并顯示多個不同的基因組差異片段大小在不同地區(qū)的增加和減少。

在目前的研究中，約翰霍普金斯大學的研究人員與來自美國一些機構的同事進行了合作對208例癌癥患者的cfDNA進行低覆蓋全基因組測序，其中乳腺癌54例，結直腸癌27例，肺癌12例，卵巢癌28例，胰腺癌34例，胃癌27例，膽管癌26例。他們還進行了全基因組測序，分析了215名健康個體的cfDNA。

所有癌癥患者的樣本都是在沒有進行任何治療前獲得的，其中大部分樣本(183)來自那些可以通過手術切除腫瘤來治療疾病的人。

總的來說，研究人員表示健康的個體有相似的碎片特征，而癌癥患者有更多的可變碎片特征，不太可能匹配健康的特征。

DELFI在73%的癌癥患者中檢測出癌癥，而對215名健康個體中的4名進行了錯誤分類(98%的特異性)。該檢測還發(fā)現(xiàn)，在確定cfDNA的組織來源方面，準確率為61%-75%。將DELFI和基于突變的cfDNA分析相結合，研究人員可以準確檢測91%的癌癥患者。Velculescu， Leal， Phallen， Scharpf， Cristiano和他們的同事們正在擴大他們的分析范圍，研究DELFI在數(shù)千個樣本中的表現(xiàn)。Velculescu說："我們對DELFI的潛力感到鼓舞，因為它研究了一組完全獨立的無細胞DNA特征，而這些特征多年來一直給患者帶來困難。我們期待著與世界各地的合作者合作，使這項測試對患者可用。"

由于該測試易于管理，并使用簡單和廉價的實驗室方法，Velculescu預計，該測試最終可能比其他癌癥篩查測試，包括當前的其他cfDNA測試，更具成本效益。

參考資料：

Victor E. Velculescu et al. Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer， Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-1272-6