溶瘤病毒療法是基于通過感染和殺死癌細(xì)胞的病毒進(jìn)行治療。這些溶瘤病毒不僅破壞癌細(xì)胞，還通過刺激宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)來阻止腫瘤細(xì)胞的生長。

目前已有2、3種溶瘤藥物已商品化，距離第一個(gè)獲得全球范圍內(nèi)認(rèn)可的溶瘤病毒產(chǎn)品T-VEC的上市已經(jīng)過去整整3年多，而第二款獲FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒何時(shí)出現(xiàn)，目前仍存在許多未知數(shù)。推動(dòng)市場(chǎng)增長的因素包括癌癥發(fā)病率和患病率的上升。

大多數(shù)溶瘤病毒療法處于臨床前階段，約有48種溶瘤病毒療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中很大一部分是I期試驗(yàn)階段。已知至少有3個(gè)溶瘤病毒產(chǎn)品已進(jìn)行到III期臨床試驗(yàn)，分別是Pexa-Vec(JX-594)、ProsAtak(AdV-tk)和DNX-2401(Tasadenoturev)。

到目前為止，大多數(shù)溶瘤病毒的臨床進(jìn)展有限，但這并沒有妨礙相關(guān)交易，眾多投資者認(rèn)為該領(lǐng)域的未來商業(yè)化有望爆發(fā)。以下，盤點(diǎn)了近年溶瘤病毒領(lǐng)域的相關(guān)交易概況。

2011年1月

安進(jìn)收購Biovex4.24億美元

資產(chǎn)：Imlygic(T-VEC)

適應(yīng)癥：2015年批準(zhǔn)用于黑色素瘤，正在研究胰腺癌、乳腺癌等

溶瘤病毒種類/機(jī)理：基因修飾的I型單純皰疹病毒。它可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并表達(dá)免疫激活蛋白粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)。將其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成腫瘤細(xì)胞的溶解，從而使腫瘤細(xì)胞破裂，并釋放出腫瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗腫瘤的免疫應(yīng)答。

臨床前/臨床結(jié)果：被批準(zhǔn)作為單藥療法。

研究的主要終點(diǎn)是持續(xù)緩解率(DRR)，即從最初12個(gè)月內(nèi)開始持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月的完全緩解率+部分緩解率。次要終點(diǎn)包括總生存和總緩解率。T-Vec組DRR顯著高于GM-CSF組(16.3% vs. 2.1%；比值比8.9；P<0.001)。在持續(xù)緩解的患者中，29.1%的患者獲得持續(xù)完全緩解，70.8%的患者獲得持續(xù)部分緩解。T-Vec組中位緩解發(fā)生時(shí)間為4.1個(gè)月(1.2-16.7個(gè)月)。

T-Vec組也有更高的總緩解率(26.4% vs. 5.7%；P<0.001)?？傮w上來看，T-Vec組中共有32位患者(10.8%)獲得完全緩解，而GM-CSF組中完全緩解患者僅有1位(<1%)。

中位治療失敗時(shí)間T-Vec組為8.2個(gè)月，GM-CSF組為2.9個(gè)月(風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.42)，中位總生存分別為23.3個(gè)月和18.9個(gè)月(HR=0.79；P=0.051)，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。

近年研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，溶瘤病毒可能更有效，特別是免疫治療藥物，如檢查點(diǎn)抑制劑。來自小型臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)已經(jīng)表明了Imlygic和PD-1抑制劑Keytruda組合的效力，在某些情況下客觀反應(yīng)率(ORR)翻倍。一些專家預(yù)測(cè)這種強(qiáng)大功效將在正在進(jìn)行的、備受期待的III期試驗(yàn)中得到證實(shí)。

2013年11月

Sillajen收購Jennerex 金額未披露

資產(chǎn)：Pexa-Vec(JX-594)

適應(yīng)癥：肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、乳腺癌

溶瘤病毒種類/機(jī)理：基因修飾的痘苗病毒。通過滅活其胸苷激酶(TK)基因及嵌入粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和大腸桿菌β-半乳糖苷酶(Lac-Z)，完成轉(zhuǎn)基因過程。這種設(shè)計(jì)使得Pexa-Vec能選擇性地在癌細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并破壞癌細(xì)胞，同時(shí)刺激機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。

臨床前/臨床結(jié)果：迄今為止，已有300多名癌癥患者接受了Pexa-Vec治療。

針對(duì)晚期肝細(xì)胞癌(HCC)的III期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)很快就會(huì)有關(guān)鍵結(jié)果。一項(xiàng)受試者大多為未接受過索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者的隨機(jī)、多劑量II期臨床結(jié)果表明：與低劑量對(duì)照組(為高劑量的十分之一)的患者相比，接受Pexa-Vec高劑量治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降(下降近60%；風(fēng)險(xiǎn)比= 0.41)。高、低劑量組患者的中位生存期分別為14.1個(gè)月和6.7個(gè)月(p=0.02)?；颊邔?duì)Pexa-Vec的耐受性良好，出現(xiàn)的短暫性流感癥狀一般會(huì)在24 小時(shí)之內(nèi)消失。

目前，Pexa-Vec針對(duì)多種實(shí)體癌的1期臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。據(jù)Sillajen介紹，Pexa-Vec在3例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者和5例肝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中顯示出了安全性和有效性。

此外，Pexa-Vec還有多項(xiàng)聯(lián)合用藥計(jì)劃，如與檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4抗體Yervoy、PD-1抗體Opdivo和PD-L1抗體聯(lián)合使用。

許可：2010年，Transgene獲得Pexa-Vec(JX594/TG6006)的歐洲權(quán)益。李氏大藥廠在2009年獲Pexa-Vec在中國治療肝細(xì)胞癌的權(quán)益，并在2013年獲得中國區(qū)癌癥治療適應(yīng)癥的權(quán)益。2018年9月，該公司宣布針對(duì)晚期HCC的III期PHOCUS臨床試驗(yàn)已在中國招募了首名患者。

2015年1月

阿斯利康獲Omnis Pharmaceuticals(現(xiàn)為Vyriad)許可 金額未披露

資產(chǎn)：研究性免疫治療組合中的關(guān)鍵藥物與Omnis的I期階段的水皰性口炎病毒(VSV)聯(lián)合起來

適應(yīng)癥：肝細(xì)胞癌、其他轉(zhuǎn)移至肝臟的癌癥

溶瘤病毒種類/機(jī)理：水皰性口炎病毒(VSV)

臨床前/臨床結(jié)果：近日該公司告訴BioCentury，“目前針對(duì)該候選溶瘤病毒暫無由AZ發(fā)起的臨床試驗(yàn)。”

2015年6月

Targovax收購Oncos 金額未披露

資產(chǎn)：ONCOS-102

適應(yīng)癥：惡性胸膜間皮瘤、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、卵巢癌、前列腺癌

溶瘤病毒種類/機(jī)理：基因修飾的腺病毒，表達(dá)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)

臨床前/臨床結(jié)果：一項(xiàng)隨機(jī)I/II期開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，ONCOS-102聯(lián)合培美曲塞/順鉑用于治療無法切除的惡性胸膜間皮瘤患者。根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)指南RECIST 1.1，6名患者中有3名(50％)有反應(yīng)，1名患者顯示部分反應(yīng)，2名患者顯示疾病穩(wěn)定。

2016年6月、12月

百時(shí)美施貴寶獲PsiOxus Therapeutics許可 5000萬美元預(yù)付款

資產(chǎn)：Enadenotucirev，NG-348

適應(yīng)癥：結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌

溶瘤病毒種類/機(jī)理：基因修飾的腺病毒。

臨床前/臨床結(jié)果：根據(jù)公開報(bào)道顯示，該公司的溶瘤病毒不但能夠殺死腫瘤細(xì)胞，而且攜帶著的轉(zhuǎn)基因可以生成調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的蛋白物質(zhì)。2017年12月，以Enadenotucirev為基礎(chǔ)的第一個(gè)“武裝”溶瘤病毒NG-348臨床試驗(yàn)申請(qǐng)正式獲得批準(zhǔn)，PsiOxus又得到了百時(shí)美施貴寶1500萬美元的里程碑費(fèi)用！

2016年11月

Sorrento收購Virttu Biologics

資產(chǎn)：Seprehvir(HSV1716)

適應(yīng)癥：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、黑素瘤

溶瘤病毒種類/機(jī)理：基因修飾的I型單純皰疹病毒

臨床前/臨床結(jié)果：已經(jīng)在47例膠質(zhì)瘤患者(3項(xiàng)試驗(yàn))，5例黑色素瘤患者和20例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中完成了HSV1716的I期臨床試驗(yàn)。在任何這些臨床研究中都沒有觀察到可歸因于使用HSV1716的毒性。

2016年12月

Otsuka獲Takara Bio許可 金額未披露

資產(chǎn)：HF10(Canerpaturev)的日本權(quán)益

適應(yīng)癥：黑色素瘤、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌

溶瘤病毒種類/機(jī)理：基因修飾的I型單純皰疹病毒

臨床前/臨床結(jié)果：HF10(腫瘤內(nèi)注射)在臨床前和臨床中顯示出注射病變和未注射病變的活性。聯(lián)合化療治療不可切除胰腺癌的I期研究結(jié)果顯示，在6個(gè)療效可評(píng)估的患者中，BORR在16周時(shí)為16% (1例PR)，截止日期(2018年10月31日)BORR為66.7% (4例PR)。疾病控制率為100% (4例PRs和2例SDs)，2例SDs患者中有1例繼續(xù)研究治療。

2016年12月

輝瑞投資Ignite Immunotherapy 金額未披露

2017年10月

艾伯維獲Turnstone Biologics許可 金額未披露

資產(chǎn)：包括Ad-MG1-MAGEA3在內(nèi)的3款候選藥物的全球獨(dú)家選擇權(quán)

適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、食管癌

溶瘤病毒種類/機(jī)理：基因修飾的Maraba病毒。這是首款結(jié)合溶瘤病毒和抗原特異性癌癥疫苗的二合一治療方法。憑借其前所未有的雙重機(jī)制驅(qū)動(dòng)強(qiáng)大的殺傷性T細(xì)胞反應(yīng)和破壞腫瘤微環(huán)境，MG1殺死整個(gè)身體轉(zhuǎn)移部位的癌細(xì)胞，并產(chǎn)生持久的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生長期記憶以防止復(fù)發(fā)。

2017年11月

阿諾醫(yī)藥獲Oncolytics Biotech許可 530萬美元預(yù)付款

資產(chǎn)：Pelareorep(Reolysin)的大中華區(qū)(包括中國大陸、香港、澳門、臺(tái)灣)、新加坡和韓國權(quán)益

適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性乳腺癌、頭頸癌、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌

溶瘤病毒種類/機(jī)理：未經(jīng)修飾的呼腸孤病毒的非致病性專有分離物，給藥方式為靜脈注射。在Ras信號(hào)通路激活的細(xì)胞中特異性復(fù)制，而對(duì)不具有Ras通路激活的細(xì)胞影響非常小。Ras蛋白及其上游元件的過度激活可能在超過三分之二的人類癌癥中發(fā)揮重要作用，包括大多數(shù)轉(zhuǎn)移性疾病，這表明pelareorep可能是許多Ras通路激活的腫瘤及一些細(xì)胞增殖疾病的有效治療藥物。

臨床前/臨床結(jié)果：2017年AACR上，一項(xiàng)II期臨床數(shù)據(jù)顯示接受pelareorep聯(lián)合紫杉醇治療的74名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，中位OS(次要終點(diǎn))從化療對(duì)照組的10.4個(gè)月到試驗(yàn)組的17個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。與pelareorep作為免疫治療劑一致，無進(jìn)展生存期(主要終點(diǎn))或反應(yīng)率(次要終點(diǎn))無明顯改善。目前，正在積極準(zhǔn)備pelareorep針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床試驗(yàn)。

2018年2月

默沙東收購Viralytics 3.94億美元

資產(chǎn)：CAVATAK(CVA21)

適應(yīng)癥：黑色素瘤、前列腺癌、肺癌和膀胱癌

溶瘤病毒種類/機(jī)理：普通感冒柯薩奇病毒A21型的專有制劑。CAVATAK通過尋找并附著在許多癌細(xì)胞表面高度表達(dá)的蛋白質(zhì)(ICAM-1)上發(fā)揮作用。

臨床前/臨床結(jié)果：目前正在作為瘤內(nèi)和靜脈內(nèi)制劑在多項(xiàng)I期和II期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，包括與默沙東的PD-1單抗Keytruda聯(lián)合使用。

2018年5月

強(qiáng)生旗下楊森公司收購BeneVir Biopharm 1.4億美元預(yù)付款

資產(chǎn)：T-Stealth溶瘤病毒平臺(tái)

適應(yīng)癥：肺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤

溶瘤病毒種類/機(jī)理：T-Stealth溶瘤病毒。優(yōu)勢(shì)在于可以逃逸免疫系統(tǒng)的攻擊，減輕了溶瘤病毒和免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間的拮抗作用。

臨床前/臨床結(jié)果：目前候選藥物正處于臨床前開發(fā)階段，有望作為單獨(dú)療法或與其他免疫療法聯(lián)用。

2018年9月

勃林格殷格翰收購ViraTherapeutics 2.45億美元

資產(chǎn)：VSV-GP

適應(yīng)癥：黑色素瘤、腦瘤

溶瘤病毒種類/機(jī)理：含有改良糖蛋白(GP)的水皰性口炎病毒(VSV)。不易誘導(dǎo)病毒本身的保護(hù)性免疫反應(yīng)(產(chǎn)生中和抗體)。

臨床前/臨床結(jié)果：目前，正在以單獨(dú)療法/組合療法進(jìn)行臨床前評(píng)估，并且取得了“有希望的結(jié)果”。研究發(fā)現(xiàn)，與大多數(shù)原發(fā)性人黑色素瘤培養(yǎng)物一起測(cè)試的所有人、小鼠和犬黑色素瘤細(xì)胞系均被VSV-GP感染并被有效殺死。此外，VSV-GP延長了異種移植物和同系小鼠模型中小鼠的存活率。然而，只有少數(shù)小鼠存活并且長期腫瘤緩解。

2019年5月

阿斯利康獲Transgene許可 1000萬美元預(yù)付款

資產(chǎn)：五種新型的武裝溶瘤痘苗病毒

適應(yīng)癥：實(shí)體瘤

溶瘤病毒種類/機(jī)理：基因修飾的痘苗病毒。阿斯利康將選擇要在病毒內(nèi)編碼的轉(zhuǎn)基因。

臨床前/臨床結(jié)果：/阿斯利康與Transgene的此次合作基于后者專有的下一代病毒平臺(tái)，研發(fā)新的武裝溶瘤病毒；再加上阿斯利康原本的IO管線，聯(lián)合療法有望進(jìn)一步增強(qiáng)潛在臨床療效。

參考出處：

https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/snippets/astrazeneca-doubles-down-oncolytic-viruses

https://nordiclifescience.org/new-results-from-targovaxs-oncos-102-trial/

https://www.oncolyticsbiotech.com/press-releases/press-releases/detail/32/oncolytics-biotech-inc-s-reolysin-provides

DOI: 10.3390/v10030108