雖然利用免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的療法在對(duì)抗某些類(lèi)型的腫瘤方面取得了顯著的進(jìn)展，但它們對(duì)大多數(shù)癌癥患者仍然無(wú)效。麻省總醫(yī)院(MGH)免疫與炎癥疾病中心(CIID)的一項(xiàng)新研究描述了一種方法，將通常抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞重新編程為炎癥細(xì)胞，不僅允許而且加強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)。相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《Nature》雜志上。

圖片來(lái)源：Nature

"許多患者的腫瘤對(duì)免疫療法沒(méi)有反應(yīng)--比如免疫檢查點(diǎn)抑制--因?yàn)槟[瘤組織中缺乏炎這些療法起作用所必需的炎癥，"《Nature》雜志論文的資深作者、MGH CIID醫(yī)學(xué)博士Thorsten Mempel說(shuō)。"我們的研究表明，重新編程的Treg細(xì)胞恰恰提供了所缺乏的炎癥類(lèi)型。事實(shí)上，我們?cè)诶鲜笊砩习l(fā)現(xiàn)，對(duì)腫瘤浸潤(rùn)的Treg細(xì)胞進(jìn)行重新編程，使其分泌炎性細(xì)胞因子，這使得先前反應(yīng)遲鈍的腫瘤對(duì)PD-1阻斷高度敏感。"

MGH研究的重點(diǎn)是CBM復(fù)合物--免疫細(xì)胞內(nèi)的一種大型蛋白簇，有助于調(diào)節(jié)它們的活化、增殖和功能。最近的研究揭示了CBM復(fù)合物在淋巴細(xì)胞功能中的一個(gè)關(guān)鍵作用，目前已經(jīng)知道由于刪除三個(gè)關(guān)鍵蛋白中的一個(gè)（CARMA1）會(huì)降低效應(yīng)T細(xì)胞的功能，研究小組檢測(cè)了CARMA1缺失對(duì)Treg細(xì)胞的影響。

他們的實(shí)驗(yàn)顯示，靶向CBM復(fù)合物（無(wú)論是通過(guò)刪除Treg細(xì)胞的一個(gè)或兩個(gè)拷貝CARMA1基因或用藥物抑制MALT1--復(fù)合物的另一個(gè)組分）都可以引起腫瘤組織Treg細(xì)胞分泌免疫刺激性細(xì)胞因子干擾素γ。能夠選擇性地調(diào)節(jié)Treg在腫瘤中的功能，可以避免系統(tǒng)性Treg缺失導(dǎo)致自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

CBM靶向?qū)е履[瘤組織炎癥，細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞浸潤(rùn)增加。但它只是降低了黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠模型的腫瘤生長(zhǎng)速度，因?yàn)檫@些免疫細(xì)胞的活性仍然受到免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1的限制。然而，用抗體阻斷PD-1的活性可以消除因抗CBM治療而發(fā)炎的腫瘤。

"Treg細(xì)胞更傾向于'自我反應(yīng)'，這意味著它們對(duì)我們自己的'自我'組織抗原做出反應(yīng)，"哈佛醫(yī)學(xué)院(Harvard Medical School)醫(yī)學(xué)副教授Mempel解釋說(shuō)。"通過(guò)對(duì)腫瘤組織中的Treg細(xì)胞進(jìn)行重新編程，我們創(chuàng)造了一種局部炎癥性自身免疫反應(yīng)，為腫瘤的免疫治療做好準(zhǔn)備。因此，我們現(xiàn)在可以利用它們的自我反應(yīng)性來(lái)治療癌癥，而不是試圖擺脫Treg細(xì)胞。"

Mempel博士實(shí)驗(yàn)室的Mauro Di Pilato博士研究員、該研究的第一作者補(bǔ)充道："現(xiàn)在我們需要評(píng)估這種方法是否同樣適用于人類(lèi)和理解為什么通過(guò)靶向CBM復(fù)合物重編程的細(xì)胞室是腫瘤環(huán)境中而非其他地方的Treg細(xì)胞。對(duì)Treg細(xì)胞進(jìn)行重新編程可以改善患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)，這種能力有可能增加可以通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療得到幫助的患者數(shù)量。"

參考資料：Thorsten R. Mempel et al.Targeting the CBM complex causes Treg cells to prime tumours for immune checkpoint therapy， Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-1215-2