自閉癥和精神分裂癥，聽起來(lái)是不太相關(guān)的兩種疾病，但早有研究證明這兩種疾病的患者大腦具有相似的基因表達(dá)，就像是一枚硬幣的兩面，非自閉即精分。但究其根源，背后的生物學(xué)機(jī)制尚不明確。

Anthony-Samuel LaMantia教授（右）與心理學(xué)系助理教授吳光英(左)

近日，喬治華盛頓大學(xué)(GW)神經(jīng)科學(xué)研究所的研究人員最新成果揭開了其神秘面紗。研究指出，大腦中連接不足或連接太少，可能是自閉癥或精神分裂癥等腦部疾病的發(fā)病原因。這一相關(guān)研究已于近日發(fā)表在《Neuron》雜志上。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.04.013

該項(xiàng)研究首次驗(yàn)證了大腦連接不足是這類神經(jīng)疾病的基礎(chǔ)假說(shuō)。由于基因和線粒體功能障礙，大腦皮層的關(guān)鍵神經(jīng)細(xì)胞在早期發(fā)育過(guò)程中生長(zhǎng)受限，所以單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞無(wú)法建立正確數(shù)量的連接，從而導(dǎo)致精神疾病的發(fā)生。

喬治華盛頓大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)使用DiGeorge/22q11缺失綜合征小鼠模型作為研究對(duì)象(一種已知與精神分裂癥和自閉癥等疾病有最高遺傳關(guān)聯(lián)的常見疾病)。研究結(jié)果首次確認(rèn)，連接不足是行為缺陷的根源，而不是過(guò)度連接。

線粒體中活性氧的失調(diào)

研究發(fā)現(xiàn)，患有DiGeorge/22q11缺失綜合征的小鼠在大腦皮層突觸的完整性和效率性上有所降低，并且由于線粒體功能失調(diào)，連接細(xì)胞異常。由于線粒體長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是細(xì)胞的動(dòng)力源，研究小組隨后對(duì)此理論進(jìn)行了驗(yàn)證——即這些細(xì)胞中的線粒體可能由于活性氧種類的增加而功能失調(diào)，活性氧分子在細(xì)胞中自由游蕩并造成廣泛的損傷。最后，研究小組使用抗氧化療法來(lái)中和這些危險(xiǎn)的氧“自由基”，以幫助恢復(fù)線粒體功能。研究發(fā)現(xiàn)，這種療法不僅固定了連接，還糾正了行為缺陷。

DOI：https ：//doi.org/10.1016/j.neuron.2019.04.013

Txrnd2基因的“修復(fù)”功能

研究細(xì)節(jié)顯示，研究小組對(duì)22號(hào)染色體上的28個(gè)基因進(jìn)行觀察。這些基因在患有DiGeorge/22q11缺失綜合征的個(gè)體中丟失了兩個(gè)拷貝中的一個(gè)。他們集中研究了這28個(gè)基因中與線粒體相關(guān)的6個(gè)基因。發(fā)現(xiàn)Txrnd2基因在連接不足的皮質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和連接中起著關(guān)鍵作用。Txrnd2基因的編碼中含有一種可以中和線粒體中活性氧的酶，能夠作為未連接的皮質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)和鏈接的關(guān)鍵參與者。

研究表明，皮質(zhì)連接不足和認(rèn)知障礙與導(dǎo)致DiGeorge/22q11缺失綜合征線粒體功能障礙的基因有關(guān)。當(dāng)通過(guò)抗氧化治療恢復(fù)線粒體功能時(shí)，皮質(zhì)連接和行為缺陷也會(huì)恢復(fù)。

該研究的資深作者、喬治華盛頓大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所所長(zhǎng)Anthony-Samuel LaMantia博士和醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授Jeffrey Lieberman都對(duì)此研究成果表示，“我們的研究表明，線粒體缺陷可以通過(guò)藥物治療或飲食來(lái)治療。由于基因缺陷導(dǎo)致代謝紊亂而被診斷為患有精神疾病的兒童，在某些情況下也能夠被治愈。“

值得關(guān)注的是，這也是首次從基因突變、細(xì)胞病理、行為后果，再到安全有效的治療，利用有效的動(dòng)物模型來(lái)糾正神經(jīng)發(fā)育障礙導(dǎo)致的病理和行為障礙。

參考資料：

[1]Neurodevelopmental disorders may be rooted in genetics and mitochondrial deficits

[2]Mitochondrial Dysfunction Leads to Cortical Under-Connectivity and Cognitive Impairment