5月4日至10日，在賓夕法尼亞州費城召開的第71屆美國神經病學學會（AAN）年會上，羅氏集團重磅發(fā)布了多項針對神經系統(tǒng)疾病的藥物最新研究數據，包括脊髓性肌萎縮癥（SMA），視神經脊髓炎譜系疾?。∟MOSD），亨廷頓舞蹈?。℉D），阿茲海默?。ˋD），多發(fā)性硬化癥（MS）和杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD），全面展示了羅氏在神經科學領域強大的產品管線，以及對該領域持續(xù)的研發(fā)投入。

羅氏首席醫(yī)學官兼全球產品開發(fā)負責人Sandra Horning博士表示：“SMA、HD和NMOSD等神經系統(tǒng)疾病亟需治療方案，這意味著每一項研發(fā)都是向前邁出的一大步。我們不斷投入，專注研究和合作，致力于為這些嚴重降低生活質量的疾病開發(fā)新的治療方案。我們很高興在今年的AAN年會中能為更好地認識疾病和臨床進展做出貢獻，幫助受這些飽受疾病困擾的患者和家庭。”

脊髓性肌萎縮癥（SMA）

SMA是一種嚴重的進行性神經肌肉遺傳疾病。SMA患者的體力及行走、進食或呼吸能力會顯著降低或喪失，甚至出現死亡的風險[1]。該疾病為最常見的罕見疾病之一，也是導致嬰兒死亡的最常見遺傳疾病，在嬰兒中的發(fā)病率為1/11,000 [2]。Risdiplam為一種用于治療SMA的試驗用口服運動神經元存活2（SMN2）剪接修飾劑，旨在增加和維持中樞神經系統(tǒng)（CNS）和全身SMN蛋白的水平[3]。

AAN上披露了risdiplam兩項關鍵性研究FIREFISH和SUNFISH的最新數據。FIREFISH第1部分劑量探索研究結果顯示，在接受risdiplam選定劑量治療超過12個月的1型脊髓性肌萎縮癥（SMA）嬰兒中，41.2%嬰兒能夠無支撐獨坐至少5秒（據貝利嬰幼兒發(fā)育量表第3版粗大運動分項評估），據Hammersmith嬰兒神經學檢查模塊2（HINE-2）的評估， 64.7%嬰兒能夠獨坐（伴或不伴支撐），52.9%的嬰兒實現頭部的垂直控制。最終，1名（5.9%）嬰兒在第12個月時間點實現了站立（支撐體重）的里程碑[4]。88.2%嬰兒持續(xù)無事件生存[5]。另一項關鍵性研究SUNFISH覆蓋廣泛的2型和3型SMA患者，患者年齡分布2-25歲，且包括無法獨坐患者和重度脊柱側彎患者。最新數據顯示在SUNFISH第1部分劑量探索研究中risdiplam治療安全[6]。且據既往數據顯示，71%的2-11歲患者和42%的12-25歲患者運動功能（由MFM32量表評分）相對基線至少提高3分(指所有至第12個月的訪視期間完成評估的患者)[6]。 目前羅氏針對Risdiplam有多項臨床研究在進行和計劃中，覆蓋從癥狀前新生兒至60歲SMA患者，也納入了既往經治患者。

視神經脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）

NMOSD是一種罕見的、終生受累、致殘性的中樞神經系統(tǒng)自身免疫疾病，損害視神經和脊髓，導致失明、肌無力和癱瘓[7，8]。對于NMOSD，當前尚無獲批的治療。

Satralizumab是一種新機制的人源化IgG2抗人白細胞介素-6（IL-6）受體的中和單克隆抗體[9]，可以選擇性抑制IL-6的炎癥效應。IL-6是一種體內免疫細胞產生的蛋白，在NMOSD患者的炎癥中發(fā)揮關鍵作用，可誘發(fā)不可預測的重度復發(fā)[10]。

羅氏集團在AAN上報告了satralizumab關鍵性III期SakuraSky研究(聯合治療)和SAkuraStar研究（單藥治療）的數據。SAkuraSky研究數據表明在NMOSD患者（包括AQP4-IgG陽性/陰性患者）中，satralizumab聯合基線治療（免疫抑制劑和/或糖皮質激素）可使復發(fā)風險降低62%（相較安慰劑聯合基線治療）。亞組分析表明satralizumab+基線治療（免疫抑制劑和/或糖皮質激素）較之安慰劑組可以使AQP4-IgG血清陽性患者復發(fā)風險降低79%。SAkuraStar研究則對satralizumb單藥治療與安慰劑作了對比，該研究達到了其主要終點，數據將在后續(xù)研究會議上披露。

根據該兩項關鍵性研究的積極數據，satralizumab聯合或單藥使用，均能有效治療廣泛的NMOSD患者人群（包括12歲以上青少年）。

亨廷頓舞蹈?。℉D）

HD是一種毀滅性、罕見的遺傳性神經退行性疾病，可導致大腦中神經細胞死亡，嚴重影響了患者的日常功能（如運動和思維功能）。有關HD的新型治療的需求極為迫切。盡管已有藥物能夠緩解多項HD相關癥狀，但目前尚無藥物能夠緩解或治愈該疾病。

RG6042（之前稱為Ionis HTT-Rx）是一種反義寡核苷酸（ASO），能有效減少突變亨廷頓蛋白（HTT），而該特異性的毒性蛋白是HD發(fā)病的根本因素。RG6042是該療法中首個進入關鍵性研究的藥物，被美國FDA和歐洲EMA指定為治療HD患者的孤兒藥，有望成為該疾病領域的第一個疾病修飾治療藥物。

AAN期間，羅氏集團報告了支持RG6042劑量選擇的藥代動力學/藥效學（PK/PD）模型研究的相關數據，包括正在進行中的I/IIa期RG6042研究的擴展研究的9個月初步數據。據此，羅氏已在今年3月對研究方案進行了調整，改為評價RG6042每2個月1次或每4個月1次給藥相較安慰劑的潛在獲益。有關RG6042的初始I/IIa期試驗的數據已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》5月刊。同時，羅氏也在大會上做了以下HD相關報告：1. 使用智能手機APP采集新型的數字生物標記物，評估患者認知和運動癥狀水平的可行性；2 .HD混合統(tǒng)一評定量表（cUHDRS）評分的臨床有意義的改變與患者功能水平之間的相關性。

阿爾茨海默?。ˋD）

羅氏集團承諾持續(xù)致力于改善阿爾茨海默?。ˋD）的診斷和治療方式，并努力為飽受疾病困擾的患者及其家庭、照料者的生活帶來改變。羅氏目前正在繼續(xù)gantenerumab的III期GRADUATE試驗以及涉及家族性AD的DIAN-TU研究。同時在研的抗τ分子的兩項II期研究也已開啟，包括針對伴有AD（前驅期至輕度）的患者開展的II期TAURIEL試驗。

根據羅氏在AAN發(fā)布的gantenerumab SCarletRoAD和Marguerite RoAD開放標簽擴展研究的數據和安全性研究結果顯示，伴或不伴ARIA-E的阿爾茨海默病（AD）患者腦內淀粉樣蛋白持續(xù)大量減少。

羅氏在今年3月宣布終止另一個在研AD藥物crenezumab的兩項關鍵性III期研究。在本次大會上，羅氏表示將繼續(xù)在阿爾茨海默病預防項目（API）中對crenezumab進行研究，該研究的受試個體攜帶常染色體顯性突變，存在出現家族性AD（fAD）的風險。同時，羅氏也在繼續(xù)探索AD新的診斷方案（如基于腦脊液的測試以及基于血漿的測試）和疾病監(jiān)測方案。

此外，羅氏還在AAN上分享了神經領域的一些其他藥物的數據。來自Ocrevus®（ocrelizumab）治療復發(fā)性多發(fā)性硬化（RMS）和原發(fā)性進展性多發(fā)性硬化（PPMS）的一項新的數據分析結果表明，較高Ocrevus®暴露量和較低的B細胞水平對控制殘疾進展非常重要，Ocrevus®早期治療能夠降低永久性殘疾進展風險。而另一項圍繞杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的在研藥物抗肌肉生長抑制素adnectin RG6206 Ib/II期研究結果證實了RG6206的安全性，在72周治療期內未發(fā)現導致退出研究的藥物相關安全性問題。

參考文獻：

1. Spinal Muscular Atrophy UK. What is spinal muscular atrophy?Available from: http://www.smasupportuk.org.uk/what-is-spinal-muscular-atrophy.Accessed March 2019.

2. Cure SMA. About SMA. 2018. Available from: http://www.curesma.org/sma/about-sma/.Accessed March 2019.

3. Ratni H et al. Discovery of risdiplam, a selective survivalmotor neuron-2 (SMN2) gene splicing modifier for the treatment of spinalmuscular atrophy (SMA). J Med Chem. 2018;61:6501-17.

4. Baranello G et al.FIREFISH Part 1: 1-Year Results on MotorFunction in Babies with Type 1 SMA. S25.003. Presented at 71st American Academyof Neurology Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.

5. Servais L et al. FIREFISH Part 1: Survival, Ventilation andSwallowing Ability in Babies with Type 1 SMA Receiving Risdiplam (RG7916).S25.008. Presented at 71st American Academy of Neurology Annual Meeting,Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.

6. Mercuri E. Update from SUNFISH Part 1: Safety, Tolerability andPK/PD from the Dose-Finding Study, Including Exploratory Efficacy Data inPatients with Type 2 or 3 Spinal Muscular Atrophy (SMA) Treated with Risdiplam(RG7916). S25.007. Presented at 71st American Academy of Neurology AnnualMeeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.

7. Oh J, Levy M. Neurol Res Int 2012;2012:460825.

8. Papadopoulos MC, Bennett JL, Verkman AS. Nat Rev Neurol2014;10:493-506.

9. Reichert JM. MAbs 2017;9:167-81.

10.Garbers C, Heink S, Korn T, Rose-JohnS. Nat Rev Drug Discov 2018;17:395-412.

（原文有刪減）