免疫檢查點抑制劑和過繼性細(xì)胞治療都是具有治療實體瘤（如HBV相關(guān)的肝細(xì)胞癌，HCC）潛力的新型免疫療法，但是它們都有自身的缺陷。

圖片來源：Molecular Therapy

近日來自倫敦大學(xué)學(xué)院和新加坡A*STAR的研究人員試圖聯(lián)合這兩種方法，利用各自的優(yōu)點去治療HCC，他們通過下調(diào)病毒性腫瘤抗原特異性的T細(xì)胞的PD-1信號通路來克服T細(xì)胞耗竭的問題，相關(guān)研究成果發(fā)表在《Molecular Recalibration of PD-1+ Antigen-Specific T Cells from Blood and Liver》上，題為“Molecular Recalibration of PD-1+ Antigen-Specific T Cells from Blood and Liver”。

研究人員開發(fā)了一種新的慢病毒轉(zhuǎn)染方法，可以優(yōu)先靶向內(nèi)源性或TCR重排的抗原特異性CD8 T細(xì)胞，利用shRNA敲除其PD-1，隨后檢測了這種T細(xì)胞的抗癌效果。研究人員發(fā)現(xiàn)和對照組慢病毒載體相比，利用慢病毒-shPD-1進行抗原特異性的肝內(nèi)CD8 T細(xì)胞轉(zhuǎn)染可以顯著降低其PD-1的表達。

敲低人T細(xì)胞中的PD-1可以恢復(fù)T細(xì)胞的抗癌效應(yīng)功能，可以促進其在模擬高表達PD-L1的炎前肝臟微環(huán)境的3D微設(shè)備中殺傷癌細(xì)胞的能力。但是一旦反復(fù)刺激，PD-1的敲低就會導(dǎo)致T細(xì)胞的衰老，同時引發(fā)其他共刺激信號通路。

這項研究表明慢病毒可以靶向遺傳工程化的特異性靶向HBV相關(guān)HCC病毒抗原的T細(xì)胞，實現(xiàn)功能性基因編輯。而敲低PD-1可以短時間內(nèi)增強T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，但是由于存在其他補償性共刺激信號以及反復(fù)刺激會導(dǎo)致T細(xì)胞衰老，因此這種方法的效果仍然很有限。

參考資料：Itziar Otano et al. Molecular Recalibration of PD-1+ Antigen-Specific T Cells from Blood and Liver, Molecular Therapy (2018). DOI: 10.1016/j.ymthe.2018.08.013

原標(biāo)題：Mol Ther：重編程T細(xì)胞以靶向?qū)嶓w瘤