編者按：從去年開始，基因療法領(lǐng)域持續(xù)升溫，諾華在去年以87億美元的金額收購(gòu)基因療法公司AveXis，而本周羅氏又以43億美元的金額收購(gòu)基因療法明星公司之一Spark Therapeutics。昨日，Sarepta Therapeutics公司斥資1.65億美元收購(gòu)Myonexus Therapeutics，該公司研發(fā)管線中基因療法的數(shù)目擴(kuò)展到13項(xiàng)之多。種種跡象表明，基因療法領(lǐng)域正在迎來一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)代?；虔煼ㄕ嬲軌驈膶?shí)驗(yàn)室來到患者身邊，實(shí)現(xiàn)它的治療潛力么？藥明康德最近對(duì)F-Prime Capital Partner公司的合伙人Ben Auspitz先生進(jìn)行了專訪，他分享了對(duì)基因和細(xì)胞療法領(lǐng)域的洞見。

Auspitz先生在生命科學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域擁有20多年的工作經(jīng)驗(yàn)。在F-Prime公司，他關(guān)注的重點(diǎn)是A輪和初創(chuàng)醫(yī)療公司。他共同創(chuàng)建了基因療法公司Orchard Therapeutics，這家公司在去年11月成功IPO融資2.25億美元。他創(chuàng)建的Dimension Therapeutics在2017年被Ultragenyx公司收購(gòu)。

作為兩家基因療法公司的聯(lián)合創(chuàng)始人和另外5家基因療法公司的投資人，Ben Auspitz先生認(rèn)為，在經(jīng)過數(shù)十年學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的努力之后，細(xì)胞和基因療法終于迎來了實(shí)現(xiàn)它們治療潛力的時(shí)代。

藥明康德：Auspitz先生您好，非常高興能夠有機(jī)會(huì)對(duì)您進(jìn)行專訪。作為一個(gè)投資人，您對(duì)細(xì)胞和基因療法公司的投資策略是什么？

Ben Auspitz先生：基因療法的定義可寬可窄。從狹義的角度來說，基因療法是使用載體遞送基因。而從廣義的角度來說，它可以包括添加基因，基因編輯，基因敲低，可以“體內(nèi)給藥”也可以“體外給藥”，比如應(yīng)用基因工程改造細(xì)胞，然后使用這些細(xì)胞作為療法。我們思考基因療法時(shí)采用廣泛的定義。

其次，我們很仔細(xì)地考量科技與特定醫(yī)療應(yīng)用之間的匹配。這些科技吸引人的地方在于它們可能帶來變革性的臨床益處。人們對(duì)這些治療方式的期望是它們帶來的進(jìn)步能夠超越漸進(jìn)式的療效改善。而想要達(dá)到這種水平的效果，科技必須與臨床應(yīng)用相吻合。

所以，我們思考的方式是這樣的：對(duì)于治療疾病來說，哪種基因改造是最相關(guān)的，這種基因改造需要在哪些組織里完成？每當(dāng)我們看到一個(gè)基因或細(xì)胞療法公司，或者當(dāng)我們考慮創(chuàng)建一個(gè)新的基因療法公司時(shí)，這通常是我們思考的方式。我們傾向于以醫(yī)療應(yīng)用的眼光來審視技術(shù)平臺(tái)。

藥明康德：那么您的思考方式和其它風(fēng)投公司有什么不同么？

Ben Auspitz先生：我不是很確定我們的策略有多大不同。不過，我認(rèn)為從應(yīng)用的角度來考量技術(shù)平臺(tái)是我們通?？紤]投資的方式。這并不是說我們不看重技術(shù)平臺(tái)，而是說我們根據(jù)醫(yī)療和臨床應(yīng)用來驅(qū)動(dòng)對(duì)技術(shù)和技術(shù)吻合度的選擇。比如說，現(xiàn)在尚未解決的醫(yī)療難題中，哪些非常適用于使用腺相關(guān)病毒（AAV）技術(shù)；哪些又更適合使用慢病毒載體在體外進(jìn)行基因改造？所以，當(dāng)我們審視這一領(lǐng)域時(shí)，我們會(huì)尋找那些已經(jīng)將技術(shù)應(yīng)用在與它最吻合的治療領(lǐng)域的公司，或者主打項(xiàng)目吻合度最高的公司。采用這種視角的風(fēng)投公司不只有我們一家。

藥明康德：那您能舉一個(gè)這樣的公司的例子么？

Ben Auspitz先生：我們投資的公司里最近IPO的一家公司叫做Orchard Therapeutics。這是一家開發(fā)慢病毒基因療法的公司。這家公司令人驚異的地方在于它們的療法具有深遠(yuǎn)的臨床影響。而且這種療效不只出現(xiàn)在一個(gè)療法中，多個(gè)療法都能夠達(dá)到同樣的效果。

Orchard的研發(fā)管線中有多個(gè)基因療法，很多已經(jīng)在患者身上表現(xiàn)出強(qiáng)有力的療效。它們治療的疾病領(lǐng)域非常廣泛，從原發(fā)性免疫缺陷到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病，而且這些療法能夠給患者帶來深遠(yuǎn)的影響。對(duì)于我來說這是基因療法最令人興奮的地方，它能夠在多種不同疾病類型中獲得革命性的臨床療效。這也是這一領(lǐng)域希望達(dá)到的目標(biāo)。

藥明康德：雖然基因療法的研究已經(jīng)有幾十年的歷史，但是直到2017年FDA才批準(zhǔn)了第一款基因療法。近期我們會(huì)看到基因療法獲批的大潮么？

Ben Auspitz先生：對(duì)于這一領(lǐng)域來說現(xiàn)在是非常令人興奮的時(shí)代。學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的科研人員們辛勤努力了幾十年，就是為了迎來這個(gè)時(shí)代。我認(rèn)為現(xiàn)在我們終于達(dá)到了科學(xué)進(jìn)展可以被有力轉(zhuǎn)化為療法的時(shí)期。我現(xiàn)在就能想出至少5個(gè)項(xiàng)目在3年內(nèi)可能獲得FDA批準(zhǔn)。這表現(xiàn)出這一領(lǐng)域前所未有的潛力。

藥明康德：哪些疾病領(lǐng)域是細(xì)胞和基因療法靶向的方向？

Ben Auspitz先生：這回到了最初我上面說過的如何定義基因療法的問題。廣義的來說，現(xiàn)在基因療法主要治療的領(lǐng)域是單基因疾病，這些疾病的病因來源于一個(gè)基因缺陷。另一個(gè)主要疾病領(lǐng)域是癌癥。我把基因工程改造的細(xì)胞療法也歸為基因療法，比如說CAR-T療法。其它療法包括使用不同載體將轉(zhuǎn)基因或者編碼抗原的遺傳物質(zhì)導(dǎo)入腫瘤中。這會(huì)讓腫瘤成為制造蛋白或抗原的工廠。

除此之外，基因療法也在涉足更常見的疾病，這些疾病可能有更復(fù)雜的病理學(xué)，然而基因療法可以使用治療性轉(zhuǎn)基因的方法產(chǎn)生療效。濕性黃斑變性是一個(gè)有很多研究項(xiàng)目的領(lǐng)域。其它領(lǐng)域包括帕金森病，甚至心力衰竭和心絞痛。所以基因療法已經(jīng)開始向其它疾病領(lǐng)域擴(kuò)展，有些項(xiàng)目進(jìn)展積極。

藥明康德：在基礎(chǔ)研究的水平上，我們是否還需要進(jìn)一步的科學(xué)進(jìn)展來讓基因療法更為有效？

Ben Auspitz先生：當(dāng)然了。這個(gè)問題的回答根據(jù)基因療法模式的不同將會(huì)很不一樣。讓腺相關(guān)病毒更為有效的科學(xué)進(jìn)展和讓慢病毒轉(zhuǎn)染的細(xì)胞更為有效的科學(xué)進(jìn)展很不一樣。而如果你想讓基因編輯更為有效，那你需要另外不同的科學(xué)進(jìn)展。

如果退一步從大局來看，這些治療手段都想達(dá)成什么樣的目標(biāo)？一個(gè)思路是考慮如何讓基因和細(xì)胞療法變得更像藥物。你如何能夠讓療法以足夠的數(shù)量觸及身體中所有的組織類型？它們的制造過程是否可靠、簡(jiǎn)便和經(jīng)濟(jì)？療效和劑量之間的關(guān)系是可控和一致的么？你有沒有能力對(duì)療效進(jìn)行微調(diào)或者將它關(guān)閉？它能夠方便地給患者施用么？

這些是我們?cè)诜盟幤瑫r(shí)認(rèn)為理所應(yīng)當(dāng)?shù)寞煼ㄌ卣?。然而基因療法通常尚不具備這些特征。我們需要很多科技創(chuàng)新才能讓我們達(dá)到這些目標(biāo)。

藥明康德：基因療法將來有一天會(huì)成為主流療法么？

Ben Auspitz先生：我不敢說基因療法會(huì)不會(huì)成為主流治療模式。不過用一個(gè)比較老套的比喻，如果你回到抗體療法開發(fā)的初期，我想那時(shí)候的人會(huì)對(duì)抗體療法如今能夠獲批治療骨質(zhì)疏松癥和高膽固醇血癥感到非常驚訝。在抗體療法最初出現(xiàn)時(shí)，想象它們能夠被用于治療常見疾病是一件非常令人興奮的事。

對(duì)于基因和細(xì)胞療法來說，治療常見病仍然是一個(gè)美好的愿景。我覺得在很多很多領(lǐng)域小分子藥物是非常有效的藥物。同理，抗體藥在很多領(lǐng)域非常有效。因此我不清楚什么時(shí)候基因和細(xì)胞療法能夠與這些治療模式比肩。

然而我認(rèn)為基因療法能夠在治療癌癥和遺傳疾病之外得到更廣泛的應(yīng)用。對(duì)基因療法的期許不只是激勵(lì)人心的愿景，而且是可能實(shí)現(xiàn)的未來。

藥明康德：細(xì)胞和基因療法目前的局限是什么？

Ben Auspitz先生：現(xiàn)今這一療法的一個(gè)重要局限是我們沒有令人信服的證據(jù)表明，目前的手段能夠在指定組織中達(dá)到足夠數(shù)量的基因修改。這是根本性的問題。

如果你想讓基因療法遍及大腦的每個(gè)角落，我們能做到么？如果我們需要將它廣泛地遞送到骨骼肌中，我們能成功么？這對(duì)于治療有些疾病來說非常重要。第二，我們對(duì)療法劑量的控制還達(dá)不到小分子和抗體藥的水平。而且，從機(jī)制上講，我們沒有辦法關(guān)閉療法的療效。這些問題對(duì)這一領(lǐng)域的發(fā)展都非常重要。

藥明康德：開發(fā)一種需要保險(xiǎn)開關(guān)將其關(guān)閉的療法聽起來有些科幻的意味。

Ben Auspitz先生：所有這些療法一定程度上都有科幻的意味。通過基因工程改造患者的細(xì)胞，然后將它們放回體內(nèi)，這些細(xì)胞還能夠遷移到你想讓它們?nèi)サ牡胤讲⑶野l(fā)揮出色的治療效果，這個(gè)想法本身就是令人驚奇的。

而讓這些細(xì)胞再擁有第二套轉(zhuǎn)基因，通過使用小分子，將主要效果關(guān)閉，這聽起來像科學(xué)幻想。然而這個(gè)構(gòu)思正在被實(shí)現(xiàn)，所以說現(xiàn)在是令人興奮的時(shí)代。

藥明康德：您認(rèn)為組合療法會(huì)幫助細(xì)胞和基因療法么？

Ben Auspitz先生：是的，絕對(duì)會(huì)有幫助。事實(shí)上，如果你考察現(xiàn)在的細(xì)胞和基因療法，你會(huì)發(fā)現(xiàn)絕大部分在臨床中都與其它治療模式聯(lián)用。從使用類固醇讓與AAV相關(guān)的炎癥更容易忍受，到讓體外基于慢病毒的基因療法成為可能的預(yù)處理藥物。這些組合已經(jīng)在幫助提高細(xì)胞和基因療法的療效。我認(rèn)為這一趨勢(shì)仍將繼續(xù)。

藥明康德：除了科學(xué)方面的挑戰(zhàn)以外，將基因療法帶給患者還需要突破哪些障礙？

Ben Auspitz先生：產(chǎn)品制造的工藝很顯然是其中一個(gè)障礙?；蚝图?xì)胞療法的生產(chǎn)想要達(dá)到跟其它生物制劑類似的程度，還有很長(zhǎng)的路要走。

我認(rèn)為另一個(gè)基本的挑戰(zhàn)是擁有足夠的安全性數(shù)據(jù)，讓我們能夠真正了解這些療法的特征。你看到這些治療模式通常用于具有高度未竟需求的領(lǐng)域，其中一個(gè)原因是在這些情況下基因療法的風(fēng)險(xiǎn)效益比更容易讓人接受。

隨著研究的進(jìn)行，我們將對(duì)這些療法的安全性和耐受性有更好的理解，并且找到更多手段來緩解這些潛在風(fēng)險(xiǎn)。我認(rèn)為這對(duì)將基因和細(xì)胞療法帶給更廣泛的患者群非常重要。

藥明康德：您認(rèn)為基因和細(xì)胞療法在下個(gè)10年里將會(huì)有哪些演變？

Ben Auspitz先生：我們希望在10年里這些療法在治療遺傳病方面將得到更廣泛的應(yīng)用，并且開始被用于治療更常見的疾病。我認(rèn)為你將看到這些療法在治療遺傳病和癌癥方面的重要性與日俱增。

參考資料：

[1] After Decades of Research Cell and Gene Therapies are Moving from Lab to Bedside. Retrieved February 26, 2019, from http://wxpress.wuxiapptec.com/after-decades-of-research-cell-and-gene-therapies-are-moving-from-lab-to-bedside/