文 | 木子鵬

免疫療法是當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的發(fā)展方向之一。隨著PD-(L)1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，CAR-T療法研究不斷出現(xiàn)新的進(jìn)展，CAR-T療法作為有別于傳統(tǒng)藥物的“活藥”，不僅對(duì)復(fù)發(fā)、難治性腫瘤患者表現(xiàn)出了突破性療效，其生產(chǎn)體系和使用場景也有別于普通藥物。鑒于當(dāng)下生物技術(shù)的更新速度，預(yù)計(jì)CAR-T療法還將帶給市場更多驚喜。本報(bào)告擬從CAR-T療法技術(shù)基礎(chǔ)入手，分析CAR-T療法的局限性及研發(fā)方向、行業(yè)發(fā)展情況、研發(fā)情況與如何選擇國內(nèi)標(biāo)的、投融資情況及行業(yè)總結(jié)。

一、CAR-T臨床試驗(yàn)概況

在全球范圍內(nèi)，CAR-T療法的臨床試驗(yàn)數(shù)量正在大幅增加。根據(jù)美國癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）的統(tǒng)計(jì)顯示，截至2018年2月，全球范圍內(nèi)共有404項(xiàng)CAR-T項(xiàng)目正在臨床試驗(yàn)階段。其中，美國有171項(xiàng)，中國有152項(xiàng)，中美兩國占比達(dá)到全球CAR-T細(xì)胞療法的79.95%，成為全球CAR-T細(xì)胞免疫療法當(dāng)之無愧的兩大巨頭。

圖1 不同國家和地區(qū)CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量分布

數(shù)據(jù)來源：Clinical Trials

從靶點(diǎn)分布情況看，目前臨床在研的CAR-T項(xiàng)目涉及靶點(diǎn)47個(gè)以上，主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等熱門靶點(diǎn)。從美國在研CAR-T療法靶點(diǎn)分布情況看，以CD19為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)占比超過40%，其次占比較多的是BCMA、CD22、CD30等靶點(diǎn)；我國以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)占比也超過40%，但BCMA的臨床試驗(yàn)數(shù)量不及CD20、CD22和GPC3，占比僅5%。

圖2 美國和中國在研CAR-T靶點(diǎn)分布

數(shù)據(jù)來源：Clinical Trials

從適應(yīng)癥上看，中國有75%的在研CAR-T項(xiàng)目擬用于白血病、淋巴瘤等血液腫瘤，僅有小部分的在研項(xiàng)目針對(duì)肝癌、肺癌等實(shí)體腫瘤。

二、CAR-T療法研發(fā)企業(yè)

2.1 國外企業(yè)

在CAR-T療法的開發(fā)上，美國大幅領(lǐng)先，中國緊隨其后，歐洲和日本明顯落后。

表1 國外從事CAR-T療法研發(fā)的主要公司

資料來源：藥事縱橫

諾華和Kite Pharma首屈一指

諾華和Kite Pharma處于全球CAR-T研發(fā)第一梯隊(duì)，分別上市了全球首個(gè)和第二個(gè)CAR-T產(chǎn)品，在腫瘤免疫治療上具有劃時(shí)代的意義。兩個(gè)企業(yè)均就已在美獲批的適應(yīng)癥向歐洲EMA提交了Kymriah 和Yescarta 的上市申請(qǐng)，且就諸多其他適應(yīng)癥積極開展臨床試驗(yàn)，若實(shí)驗(yàn)進(jìn)展順利，預(yù)計(jì)未來5年可獲批治療其他多種類型腫瘤。

Juno牽手Celgene重整旗鼓

Juno Therapeutics致力于腫瘤細(xì)胞免疫研究，是該領(lǐng)域的先驅(qū)公司之一。2017年3月，Juno正式宣布放棄JCAR015，但Juno的CAR-T研發(fā)管線依然十分豐富。同樣以CD19為靶點(diǎn)治療非霍基金淋巴瘤的還有2個(gè)產(chǎn)品—JCAR017和JCAR014，均處于臨床I期。此外，Juno還有多個(gè)以CD22、BCMA、WT1等為靶點(diǎn)的治療多種血液腫瘤和實(shí)體瘤的在研產(chǎn)品。2018年1月，Celgene以90億美元收購Juno Therapeutics，共同打造廣泛而新穎的細(xì)胞治療產(chǎn)品組合。

表2 Juno Therapeutics的研發(fā)管線

資料來源：Juno Therapeutics 官網(wǎng)、長城證券研究

Cellectis致力于開發(fā)通用型CAR-T

Cellectis專注于開發(fā)基于基因編輯的同種異體CAR-T細(xì)胞療法，即所謂的通用型CAR-T療法（UCART），目前已經(jīng)擁有3個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)在美國開展臨床試驗(yàn)的同種異體、通用型、基因編輯CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品（UCART19、UCART123和UCART22），除了3款獲批的產(chǎn)品外，另一款候選產(chǎn)品UCARTCS1正在開發(fā)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，該款產(chǎn)品計(jì)劃在2018年按照GMP標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)。

圖3 Cellectis公司的產(chǎn)品研發(fā)管線

資料來源：Cellectis公司官網(wǎng)

CAR-T的安全開關(guān)創(chuàng)造者—Bellicum

Bellicum是一家處于臨床階段的生物制藥公司，專注于發(fā)現(xiàn)和發(fā)展針對(duì)腫瘤以及遺傳性血液疾病的細(xì)胞免疫療法，利用其獨(dú)有的化學(xué)誘導(dǎo)二聚化技術(shù)平臺(tái)（Chemical Induction of Dimerization, CID）編輯和控制免疫系統(tǒng)的部分組分。Bellicum正在細(xì)胞治療的一些最重要的領(lǐng)域，包括造血干細(xì)胞移植（HSCT）、CAR-T以及TCR細(xì)胞治療，開發(fā)下一代候選產(chǎn)品。

2.2 國內(nèi)企業(yè)

截至2018年8月23日，CDE共收到26項(xiàng)CAR-T療法IND申請(qǐng)。其中，南京傳奇、恒潤達(dá)生、藥明巨諾關(guān)聯(lián)公司明聚生物IND申請(qǐng)已獲通過，進(jìn)入藥品正式臨床試驗(yàn)階段。優(yōu)卡迪四項(xiàng)IND申請(qǐng)辦理狀態(tài)曾在4月、5月變更為“已發(fā)批件”，但在后續(xù)實(shí)際推進(jìn)過程中，遲遲未開展臨床試驗(yàn)。其余公司IND申請(qǐng)還在審評(píng)審理中，包括復(fù)星凱特、科濟(jì)生物、精準(zhǔn)生物、斯丹賽、西比曼、華道生物、因諾免疫、普瑞金、藝妙神州、百暨基因等。

表3 臨床申請(qǐng)獲得CDE受理的CAR-T項(xiàng)目

資料來源：CDE

南京傳奇生物/金斯瑞：避開熱門靶點(diǎn)，率先獲批臨床

南京傳奇生物科技有限公司是金斯瑞生物科技有限公司（股票代碼HK01548）的全資子公司，公司的LCAR-B38M是國內(nèi)首個(gè)按“治療用生物制品1類新藥”申請(qǐng)獲得CDE受理的CAR-T產(chǎn)品，隨即獲得優(yōu)先審評(píng)資格，并于2018年3月12日獲批臨床，成為國內(nèi)首個(gè)按藥物申報(bào)臨床試驗(yàn)獲批的CAR-T療法。

和眾多公司扎堆研發(fā)CD19靶點(diǎn)不同，南京傳奇生物另辟蹊徑，選取BCMA為靶點(diǎn)治療多發(fā)性骨髓瘤，一方面有利于進(jìn)入優(yōu)先審批流程，縮短審批周期；另一方面，可有效避開激烈的市場競爭，有利于搶占市場份額。

藥明巨諾：與Juno合作，率先獲得國內(nèi)首例以CD19為靶點(diǎn)的臨床批件

藥明巨諾由藥明康德集團(tuán)和美國巨諾（Juno Therapeutics）公司于2016年聯(lián)合成立，雙方將結(jié)合美國巨諾擁有的領(lǐng)先的CAR-T技術(shù)，以及藥明康德在中國醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的管理經(jīng)驗(yàn)及中國本地市場經(jīng)驗(yàn)，聯(lián)合打造中國領(lǐng)先的CAR-T公司，為血液腫瘤及實(shí)體瘤病人研發(fā)新型CAR-T療法。6月25日，其CAR-T產(chǎn)品JWCAR029的IND申請(qǐng)正式獲得CNDA的批準(zhǔn)，這也成為了國內(nèi)首例以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)。

科濟(jì)生物/佐力藥業(yè)：主攻實(shí)體瘤，GPC3-CAR-T獲優(yōu)先審評(píng)

科濟(jì)生物作為一家專注于CAR-T免疫治療的創(chuàng)新型企業(yè)，在研發(fā)團(tuán)隊(duì)、臨床資源、技術(shù)實(shí)力以及實(shí)體瘤靶向治療等方面優(yōu)勢顯著。公司于2015年在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院開展了全球首個(gè)針對(duì)肝細(xì)胞癌的CAR-T細(xì)胞臨床實(shí)驗(yàn)，以GPC3為靶標(biāo)， 2018年1月29日，公司產(chǎn)品被納入優(yōu)先審評(píng)。此外，公司針對(duì)肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等實(shí)體腫瘤都有很好的產(chǎn)品儲(chǔ)備。

博雅控股：通過CAR-TXpress™平臺(tái)優(yōu)化CAR-T制造工藝

博雅控股集團(tuán)是一家在生命健康領(lǐng)域具有廣泛影響力的產(chǎn)業(yè)集團(tuán)。旗下英科賽爾（IncoCell）專利研發(fā)了一條自動(dòng)化、全封閉的臨床級(jí)CAR-T細(xì)胞CMC生產(chǎn)線CAR-TXpress™，該平臺(tái)整合了多元化自動(dòng)化流程，包括T細(xì)胞的分離、純化、培養(yǎng)、洗滌以及單盒式自動(dòng)冷凍保存（-196℃）和檢索，能夠?qū)崿F(xiàn)免疫細(xì)胞手工分離流程自動(dòng)化，實(shí)現(xiàn)規(guī)?；疌MC自動(dòng)化制備工藝，與現(xiàn)有技術(shù)相比具備卓越的性能和優(yōu)勢。

圖4 博雅CAR-TXpress™自動(dòng)化平臺(tái)

資料來源：博雅控股集團(tuán)官網(wǎng)

博生吉安科/安科生物：臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，專注工藝和產(chǎn)業(yè)化

博生吉安科是博生吉和安科生物的合資公司，專注于CAR-T細(xì)胞的研究開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化和臨床應(yīng)用。公司早于2016年10月在安徽省立醫(yī)院血液科正式啟動(dòng)CD19-CAR-T治療成人難治或復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤（B-ALL）（入組19名）和非霍基金淋巴瘤（NHL）（入組2名）的臨床試驗(yàn)，臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異。另外，公司已建立了符合GMP要求的超過2000平米的CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)車間、完善的質(zhì)量控制體系及質(zhì)量控制設(shè)施與設(shè)備，滿足CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要求。

復(fù)星凱特/復(fù)星醫(yī)藥：強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，助Yescarta早日登陸中國

2017年4月，復(fù)星醫(yī)藥與Kite Pharma在上海設(shè)立合資企業(yè)復(fù)星凱特，致力于自主開發(fā)和轉(zhuǎn)移世界最先進(jìn)的細(xì)胞治療技術(shù)，主要是對(duì)Kite Pharma已上市的CAR-T產(chǎn)品Yescarta和兩個(gè)正處于臨床前研發(fā)階段的TCR產(chǎn)品（KITE-439及KITE-718）在中國進(jìn)行技術(shù)落地、開發(fā)、生產(chǎn)并使其商業(yè)化。2018年5月，Yescarta用于復(fù)發(fā)難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤治療獲CDE受理。復(fù)星凱特成功引進(jìn)國外先進(jìn)企業(yè)已上市的CAR-T產(chǎn)品，依托復(fù)星醫(yī)藥高度協(xié)同產(chǎn)品線和在國內(nèi)的滲透能力，有助于Yescarta順利登陸中國并迅速打開市場。

優(yōu)卡迪：技術(shù)獨(dú)特，申報(bào)臨床的產(chǎn)品數(shù)量和適應(yīng)癥數(shù)量最多

上海優(yōu)卡迪生物醫(yī)藥科技有限公司專注于CAR-T技術(shù)和產(chǎn)品的開發(fā)，目前完成血液腫瘤CAR-T臨床研究案例近300例，并且達(dá)到了和國際臨床試驗(yàn)中所報(bào)道的療效相一致的預(yù)期效果。

目前，優(yōu)卡迪有4個(gè)CAR-T產(chǎn)品獲得CDE受理，產(chǎn)品數(shù)量和適應(yīng)癥數(shù)量上最多，靶點(diǎn)覆蓋CD19（3個(gè)產(chǎn)品，適應(yīng)癥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、急性B淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤）和CD269（即BCMA，適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤）。除了4個(gè)已獲CDE受理的產(chǎn)品外，公司還有多款CAR-T產(chǎn)品處于臨床前/臨床I期研究階段。

圖5 上海優(yōu)卡迪CAR-T產(chǎn)品研發(fā)管線

資料來源：公司官網(wǎng)

三、CAR-T企業(yè)評(píng)價(jià)指標(biāo)

CAR-T生產(chǎn)工藝上的指標(biāo)體現(xiàn)在四個(gè)方面：

圖6 CAR-T企業(yè)的評(píng)價(jià)指標(biāo)

資料來源：高特佳投資集團(tuán)

針對(duì)公司的整體評(píng)判，可以先從國內(nèi)公司與國外公司差距上入手：

CAR-T國內(nèi)以臨床研究為主，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)上來看，雖然很多公司的單中心療效數(shù)據(jù)較好，但是整體上完全緩解率不如諾華、Kite等國際知名CAR-T企業(yè)，目前開展的臨床研究多為單中心，多中心臨床研究聯(lián)合仍然不多；

與美國相比，中國大多數(shù)CAR-T企業(yè)依然在不斷優(yōu)化CAR-T基礎(chǔ)構(gòu)建和臨床治療流程，對(duì)于CAR-T技術(shù)的核心，如特異性CAR的篩選和構(gòu)造方面，中國企業(yè)參與度較低，與此同時(shí)，基礎(chǔ)研究進(jìn)展上也有一定差距，目前公布的多項(xiàng)提高CAR-T安全性、有效性的治療方式多出自國外；

CAR-T本身為一項(xiàng)綜合技術(shù)，其包括細(xì)胞培養(yǎng)、基因編輯等技術(shù)，將其工業(yè)化需要病毒生產(chǎn)、細(xì)胞生產(chǎn)、產(chǎn)品研發(fā)、醫(yī)療器械等人才，同時(shí)CAR-T公司屬于初創(chuàng)企業(yè)，大多需要資本運(yùn)作，中國企業(yè)在團(tuán)隊(duì)綜合實(shí)力方面與外企有一定差距；

產(chǎn)業(yè)分工合作意識(shí)薄弱，幾乎所有CAR-T原創(chuàng)公司都是從質(zhì)粒到載體到CAR-T細(xì)胞全部由自己生產(chǎn)；技術(shù)壁壘普遍不高，盡管各家公司的保密意識(shí)都很強(qiáng)，但像國外如Cellectics、ZioPharm、CRISPR Therapeutics等多家公司擁有自己突破性特色技術(shù)平臺(tái)的格局還沒形成；對(duì)細(xì)胞治療GMP生產(chǎn)中心設(shè)計(jì)、施工、和驗(yàn)收的經(jīng)驗(yàn)有限；

根據(jù)國內(nèi)外公司的差距，可以從以下幾個(gè)方面對(duì)CAR-T企業(yè)進(jìn)行評(píng)判，評(píng)判分?jǐn)?shù)粗略按下圖分布。

圖7 CAR-T企業(yè)的評(píng)價(jià)指標(biāo)和相應(yīng)權(quán)重

資料來源：高特佳投資集團(tuán)

四、國內(nèi)標(biāo)的選擇建議

CAR-T是目前腫瘤治療領(lǐng)域最具顛覆潛力的新興技術(shù)之一，在需求、技術(shù)、資金、政策的推動(dòng)下有望加速商業(yè)化進(jìn)程，面對(duì)上百家從事CAR-T研發(fā)的企業(yè)，建議從進(jìn)度、靶點(diǎn)和適應(yīng)癥、產(chǎn)業(yè)化程度三個(gè)方面來選擇優(yōu)秀的公司。

進(jìn)度領(lǐng)先的企業(yè)

目前CAR-T是腫瘤精準(zhǔn)治療的熱點(diǎn)前沿領(lǐng)域，國內(nèi)有近百家不同規(guī)模的公司都在從事自主或合作研發(fā)，未來免疫細(xì)胞治療將成為一片紅海市場，最早上市的產(chǎn)品可占有搶占市場的先發(fā)優(yōu)勢。若能領(lǐng)先外資企業(yè)產(chǎn)品在國內(nèi)上市，更有利于在激烈的市場競爭中立足。

獨(dú)特靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的企業(yè)

目前在研CAR-T主要集中以CD19、CD20、CD22為靶點(diǎn)治療血液瘤，特別是CD19，占比超過40%。國內(nèi)26個(gè)臨床申請(qǐng)獲得受理的產(chǎn)品中，有20個(gè)都是以CD19 為靶點(diǎn)，同質(zhì)化研發(fā)程度高，未來的市場競爭將異常激烈。個(gè)別企業(yè)另辟蹊徑，選擇CD19以外的靶點(diǎn)和除白血病、淋巴瘤以外的適應(yīng)癥，競爭對(duì)手?jǐn)?shù)量驟降，競爭環(huán)境溫和。

產(chǎn)業(yè)化程度高的企業(yè)

目前CAR-T細(xì)胞制備仍然依賴傳統(tǒng)的人工操作，細(xì)胞質(zhì)量和穩(wěn)定性都難以保證，療效也會(huì)因此大打折扣。CAR-T按照藥物申請(qǐng)上市，必然要通過生物制品質(zhì)量控制，可預(yù)見自動(dòng)化生產(chǎn)是未來的大趨勢，一方面可滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥品制備的要求，另一方面便于實(shí)施工藝優(yōu)化，在大規(guī)模產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)條件下降低生產(chǎn)成本，才能在競爭中立于不敗之地。