早在去年11月，默沙東公司就宣布其PD-1腫瘤免疫療法明星產(chǎn)品Keytruda在延長一些食管癌患者生存方面的能力已經(jīng)超過了化療。日前，默沙東公布了Keytruda大幅降低食管癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。

默沙東表示，Keytruda可以使先前治療過、患有食管或食管胃交界癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31％。值得一提的是，該研究結(jié)果使Keytruda成為針對PD-L1陽性晚期食管癌或食管胃交界部癌患者展現(xiàn)出總生存益處的首個(gè)PD-1腫瘤免疫療法。這一積極結(jié)果使得Keytruda成為同類產(chǎn)品中第一個(gè)能夠證明其在食管癌患者中有生存益處的藥物。

此次宣布首次發(fā)布的是KEYNOTE-181的試驗(yàn)結(jié)果，這是一項(xiàng)Keytruda作為晚期治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管或食管胃交界癌單藥治療的臨床三期試驗(yàn)。在該研究中，共有628名患者以1：1的比例隨機(jī)接受Keytruda（每三周200 mg固定劑量）或以下化療方案：多西紫杉醇（每21天靜脈注射1次，劑量為75mg/m2）、紫杉醇靜脈注射（每28天的第1,8和15天靜脈注射1次，劑量為80-100mg/m2）或伊立替康（每14天的第1天靜脈注射1次，劑量為80mg/m2） 。在這628名患者中，401名患有鱗狀細(xì)胞癌，222名患者的PD-L1CPS≥10。研究中位隨訪時(shí)間Keytruda組患者為7.1個(gè)月，化療組患者為6.9個(gè)月。

在這項(xiàng)關(guān)鍵性研究中，Keytruda展現(xiàn)出可以顯著改善標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的鱗狀細(xì)胞癌或腺癌患者的總生存期（OS），患者腫瘤表達(dá)PD-L1綜合陽性分?jǐn)?shù)[CPS]≥10，符合試驗(yàn)主要終點(diǎn)。與化療（紫杉醇、多西紫杉醇或伊立替康）相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低高達(dá)31％（HR=0.69，95％CI，0.52-0.93; p=0.0074）。在PD-L1陽性（n = 222/628）的患者中，Keytruda組中位OS為9.3個(gè)月（95％CI，6.6-12.5），而化療組患者中位OS為6.7個(gè)月（95％CI，5.1-8.2）。此外，Keytruda組患者的12個(gè)月總生存率為43％，而化療組的這一比例為20％。對于鱗狀細(xì)胞癌患者（n = 401/628），與化療相比，Keytruda組OS也發(fā)生了具有臨床意義上的改善（HR=0.78，95％CI，0.63-0.96，p=0.0095）。在這401名患者中，Keytruda治療組OS為8.2個(gè)月（95％CI，6.7-10.3），而化療組為7.1個(gè)月（95％CI，6.1-8.2）。

在KEYNOTE-181中，Keytruda的安全性與之前使用該藥物單一療法治療患者中的所見一致，64.3％的患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件（TRAE），而化療患者為86.1％。Keytruda組中最常見的TRAE發(fā)生率為5％或更高，分別為疲勞（11.8％），甲狀腺功能減退（10.5％），食欲減退（8.6％），虛弱（7.0％），惡心（7.0％）和腹瀉（ 5.4％）。其中57例（18.2％）患者發(fā)生3-5級TRAE，而化療組為121例（40.9％）。每組中各有五例與治療相關(guān)的死亡。

目前公布的這一積極試驗(yàn)結(jié)果或?qū)⑹筀eytruda成為同類中第一個(gè)獲得食管癌適應(yīng)癥批準(zhǔn)的藥物。食管癌是一種特別難以治療的癌癥，起始于食管的內(nèi)層黏膜并向外生長，有兩種主要類型：鱗狀細(xì)胞癌和腺癌。在全球范圍內(nèi)，食管癌是第7種最常見癌癥類型。2018年，美國估計(jì)將有1.7萬例成人被診斷為食管癌，1.6萬例死于食管癌。在全球范圍內(nèi)，2018年估計(jì)將有57.2萬例食管癌新病例，大約50.8萬人死于該疾病。

PD-(L)1免疫療法為食管癌的治療帶來了希望，該療法也是當(dāng)前醫(yī)藥市場備受矚目的一類腫瘤免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者生存。默沙東SVP和全球臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人Roy Baynes博士在一份聲明中表示，“食道癌病情通常會持續(xù)進(jìn)展，所以我們十分高興可以看到Keytruda能夠改善先前治療過的患者的整體生存結(jié)果。”

截至目前，全球范圍內(nèi)已有8款PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法獲批，而默沙東無疑是最大的贏家。截至目前，Keytruda在美國FDA方面已獲批多個(gè)適應(yīng)癥，包括黑色素瘤、肺癌（涵蓋單藥及組合一線、二線及多線）、頭頸部癌癥、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）、原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、尿路上皮癌、攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的實(shí)體瘤、胃癌、宮頸癌、肝細(xì)胞癌。

此次借由積極的食管癌試驗(yàn)數(shù)據(jù)，默沙東希望將食道癌添加到Keytruda單藥治療批準(zhǔn)的適應(yīng)癥當(dāng)中。但關(guān)于這一點(diǎn)，默沙東研發(fā)主管Roger Perlmutter上周在J.P.摩根醫(yī)療保健大會上表示，該藥物未來更大的市場潛力在于組合用藥。Roger表示，“我們從五年前開始努力探索如何在單一療法中充分利用Keytruda的療效，已經(jīng)達(dá)到了大部分單藥治療工作需要完成的程度，未來更多的工作重心可能是在探索Keytruda聯(lián)合用藥的治療效果上。”

但這對默沙東來說并不是件壞事，比如在肺癌方面，Keytruda已經(jīng)證明將其與化療相結(jié)合可以比單獨(dú)用藥釋放出更大的功效，進(jìn)而更加推動(dòng)藥品的銷售。（新浪醫(yī)藥編譯/范東東）

文章參考來源：

1、Merck's Keytruda slashes death risk by 31% in esophageal cancer victory

2、Merck's KEYTRUDA (pembrolizumab) Reduced Risk of Death by 31 Percent Compared to Chemotherapy in Previously Treated Patients with Advanced Esophageal or Esophagogastric Junction Carcinoma Whose Tumors Expressed PD-L1 (CPS ≥10)