本文以強生公司的Press Release為基礎，對強生公司2018年獲FDA/EMA批準的新藥進行了梳理。

一、FDA或EMA首次批準的新藥

（1）FDA批準達蘆那韋/cobicistat/恩曲他濱/丙酚替諾福韋復方片劑

2018年7月17日，強生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于日前批準了該公司的達蘆那韋/ cobicistat/恩曲他濱/丙酚替諾福韋復方片劑（商品名Symtuza）用于治療HIV-1感染的成年患者，從而HIV-1感染提供了新的治療方案。

作為此次批準的依據(jù)的臨床試驗分別在既往未接受過抗病毒治療（AMBER試驗）與病毒學抑制（EMERALD試驗）的成年HIV-1感染者中考察了Symtuza的安全性與有效性。兩項試驗結果均證實，Symtuza連續(xù)治療48周后具有良好的有效性與耐受性特征，共有95%的患者在治療后實現(xiàn)或維持病毒學抑制（HIV-1 RNA<50c/mL）。

研究人員表示，醫(yī)師在制定HIV感染的治療策略時，通常無法全面掌握患者的耐藥性特征，而Symtuza的關鍵性3期臨床試驗的受試者人群同時包括了既往未接受過治療與既往采用抗病毒治療而且病情穩(wěn)定的HIV-1感染者，并均獲得了成功，從而證實Symtuza為各種治療背景的HIV-1感染提供了一種新的治療方案。

值得注意的是，用于Symtuza 的NDA申報的AMBER與EMARLD試驗僅涉及其48周的數(shù)據(jù)，此前，強生公司于2018年10月先后公布了EMRALD與AMBER試驗的96數(shù)據(jù)，證實了Symtuza的長期有效性與安全性。

此前，Symtuza已于2017年9月獲EMA批準，用于治療年齡≥12周歲而且體重≥40 kg的HIV-1感染者，然而強生公司2018年第3季度季報未單獨披露Symtuza的銷售情況，而且將所有含有達蘆那韋的產品的銷售額合并后予以了披露，具體的，2018年前三季度的銷售額為8.47億美元，同比增長2.8%。

（2）EMA批準dolutegravir/rilpivirine復方片劑

2018年5月21日，強生公司發(fā)布公告稱，EMA于日前批準了了由ViiV公司的dolutegravir與強生公司的rilpivirine所構成的復方片劑（商品名Juluca），用于治療HIV-1感染，從而使Juluca成為EMA批準的首個由兩種活性成分構成且每天給藥1次用于治療HIV-1的藥物。

作為EMA批準Juluca的依據(jù)的SWORD-1與SWORD-2試驗結果顯示，對于病毒學抑制的HIV-1感染者而言，Juluca連續(xù)治療48周保持病毒學抑制的效果（95%，485/513）與標準的三聯(lián)療法（95%，485/111）相當。兩組的不良反應發(fā)生率分別為77%與71%，最常見的不良反應包括鼻咽炎（10% vs 10%）與頭痛（8% vs 5%）。

Juluca已于此前的2017年11月獲FDA批準用于治療HIV-1感染，2018年7月強生公司還進一步公開了SWORD-1與SWORD-2試驗的100周數(shù)據(jù)，證實了Juluca的長期有效性與安全性。

（3）FDA批準apalutamide

2018年2月14日，強生公司發(fā)布公告稱，該公司開發(fā)的新一代雄激素受體拮抗劑類藥物apalutamide于日前獲FDA批準用于治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者（商品名Erleada），從而成為首個獲FDA批準用于治療這一適應證的藥物，并成為該公司繼醋阿比特龍之后推出的第二個前列腺癌治療藥。2018年11月EMA下屬的CHMP還對apalutamide的MAA給出了積極的意見，從而為該藥在歐洲的批準上市鋪平了道路。

作為FDA批準的依據(jù)的3期SPARTAN臨床試驗結果證實，與安慰劑聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）相比，apalutamide聯(lián)合ADT能使患者的遠端轉移或死亡風險下降72%（HR = 0.28; 95% CI, 0.23-0.35; P < 0.001），并將中位無轉移生存期延長兩年以上（40.5月 vs 16.2月）。強生公司此前于9月11日公布的數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑聯(lián)合ADT相比，apalutamide聯(lián)合ADT還能顯著改善nmCRPC患者的健康相關性生活質量。

SPARTAN試驗治療過程中出現(xiàn)的最常見的3/4不良反應包括高血壓 (14.3 % vs. 11.8 %)、皮疹 (5.2 % vs. 0.3 %)、跌倒 (1.7 % vs. 0.8 %) 與骨折 (2.7 % vs. 0.8 %)。Apalutamide組與安慰劑組因不良反應而提前中止治療的受試者所占比例分別為11%與7%，兩組的嚴重不良反應發(fā)生率相似，分別為25%與23%。

nm-CRPC是指一種腫瘤無法通過降低睪酮的藥物或手術治療進行控制但尚未轉移到其他部位的前列腺癌。約90%的CRPC患者會發(fā)生骨轉移，遠端前列腺癌患者的相對5年生存率為30%，因此延緩轉移的發(fā)生對于nm-CRPC患者的治療有著至關重要的意義。

二、新適應證/新給藥方案

（1）FDA批準卡格列凈新適應證

2018年10月30日，強生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA日前批準該公司的鈉-葡萄糖同向轉運體2（SGLT-2）抑制劑類降糖藥卡格列凈用于降低患有心血管疾病的成年2型糖尿病患者因發(fā)生包括心臟病、卒中或死亡在內的重大不良心血管事件的風險，從而使卡格列凈成為首個獲FDA批準用于這一適應證的口服藥物。

作為FDA批準卡格列凈這一新適應證的依據(jù)的CANVAS系列研究結果顯示，與安慰劑相比，卡格列凈能使①患有心心血管疾病的2型糖尿病患者；② 易患心血管疾病且?guī)в兄辽?種風險因子的2型糖尿病患者發(fā)生心臟病、卒中與心血管死亡的風險降低14%（6.9 vs. 31.5 /1000 患者-年，HR: 0.86; 95%，CI: 0.75~0.97; 非劣性p<0.0001，優(yōu)越性p=0.0158）。對于患有心血管疾病的2型糖尿病患者而言，卡格列凈與安慰劑相比能使受試者發(fā)生心臟病、卒中或心血管死亡的風險降低18%（34.1 vs. 41.3/1000患者年，HR: 0.82; 95% CI: 0.72~0.95)。

此前，EMA已于2018年9月7日批準在卡格列凈產品（包括單方制劑與卡格列凈/二甲雙胍復方）的說明書中增加CANVAS試驗的相關數(shù)據(jù)。

從競品市場來看，雖然達格列凈與恩格列凈獲FDA批準的時間稍晚于卡格列凈，而且兩者的銷售額也遜于卡格列凈，但其差距正在逐漸縮小。

為了進一步鞏固卡格列凈的市場地位，強生公司針對其諸多指標開展了一系列的研究，單2018年取得進展的就包括：

2018年7月16日公布的CREDENCE研究結果證實卡格列凈能顯著延緩合并慢性腎病的2型糖尿病患者的慢性腎病的進展。

2018年6月24日公布的現(xiàn)實世界研究結果證實，與其他SGLT-2抑制劑類降糖藥及非SGLT-2抑制劑類降糖藥相比，卡格列凈并不升高2型糖尿病患者膝蓋以下的截肢風險。

2018年6月23日在美國糖尿病協(xié)會78屆科學會議上公布的卡格列凈另兩項現(xiàn)實世界研究結果顯示，卡格列凈在2型糖尿病患者中的依從性與減重效果顯著優(yōu)于注射給藥的GLP-1受體激動劑。

2018年4月發(fā)表于Current Medical Research and Opinion雜志的另一項現(xiàn)實世界研究結果顯示，作為初始治療的卡格列凈300 mg的血糖控制效果優(yōu)于同樣作為初始治療的達格列凈10 mg的效果。

（2）FDA批準利伐沙班新適應證

2018年10月11日，強生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于日前批準利伐沙班（2.5 mg bid）用于降低慢性冠狀或外周動脈疾?。–AD/PAD）患者發(fā)生重大諸如心血管死亡、心肌梗塞與卒中等重大心血管事件的風險，從而使利伐沙班成為目前唯一獲FDA批準用于CAD與PAD人群的Xa因子抑制劑。有數(shù)據(jù)稱，美國的CAD與PAD患者多達1300萬以上。

作為FDA批準利伐沙班這一新適應證的依據(jù)的COMPASS試驗結果顯示，與單獨的阿司匹林相比，利伐沙班以2.5 mg bid的血管劑量聯(lián)合阿司匹林100 mg qd治療能使慢性CAD與/或PAD患者發(fā)生重大心血管事件的風險顯著降低24%，其中，卒中風險降低42%，心血管死亡風險降低22%，心臟病風險降低14%。

利伐沙班是由強生公司聯(lián)合拜耳公司開發(fā)，并最早于2011年11月獲FDA批準的一種Xa因子抑制劑類抗凝血藥物，也是目前FDA批準適應證最多的抗凝血藥。

一般認為，利伐沙班與另一種Xa因子抑制劑類抗凝血藥阿哌沙班相比主要不足在ROCKET試驗僅證實利伐沙班降低非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生卒中與栓塞的風險的作用非劣于華法林，而ARISTOTLE則證實阿哌沙班的這一指標優(yōu)于華法林。然而，利伐沙班獲FDA批準的適應證數(shù)量遠高于阿哌沙班，這構成了利伐沙班與阿哌沙班相比的一大優(yōu)勢。而且，強生-拜耳聯(lián)盟針對利伐沙班的諸多指標進行了大量的研究，其中，2018年取得進展的包括：

2018年12月14日遞交了利伐沙班用于預防患有醫(yī)療疾病者靜脈血栓栓塞（VTE）或血凝塊的sNDA；

2018年6月14日公布的MERCURY PE試驗的結果顯示，利伐沙班能顯著縮短低風險肺栓塞（PE）患者的住院時間，并降低其治療成本。

2018年5月24日公布的現(xiàn)實研究結果顯示，與華法林相比，利伐沙班能顯著降低非瓣膜性心房顫動（NVAF）發(fā)生顯著性卒中與全身性栓塞（32%）以及缺血性卒中（31%）的風險，而且不會升高患者發(fā)生大出血的風險，從而彌補了ROCKET試驗的不足。

（3）FDA批準Daratumumab新聯(lián)合用藥方案

2018年5月7日，強生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于日前批準該公司的daratumumab（商品名Darzalex）聯(lián)合硼替佐米+美法侖+潑尼松（VMP）用于治療不適用自體造血干細胞移植的多發(fā)性骨髓瘤患者。Daratumumab是FDA批準的首個用于治療這一疾病的單克隆抗體。作為FDA批準daratumumab這一適應證的依據(jù)的ALYCONE研究結果顯示，與單獨的VMP相比，daratumumab聯(lián)合VMP能使所述受試者的病情進展或死亡風險下降50%，兩者的整體緩解率、完全緩解率分別為91% vs 74%、18% vs 7%。ALYCONE試驗中最常見的不良反應包括上呼吸道感染（48% vs 28%）、灌注部位反應（28% vs 0%）與外周水腫（21% vs 14%）。

強生公司表示，多發(fā)性骨髓瘤是一種不可治愈的血液系統(tǒng)癌癥。有數(shù)據(jù)估計稱，2018年，美國約新增3.07萬例多發(fā)性骨髓瘤病例，1.277萬人因該疾病而死亡。

Daratumumab是由強生公司開發(fā)，并于2015年11月獲FDA批準的全球首個個抗CD38單克隆抗體類藥物，目前FDA批準的適應證包括：① 聯(lián)合硼替佐米、美法侖與潑尼松治療新確診且不適用自體造血干細胞移植的多發(fā)性骨髓瘤患者；② 聯(lián)合來那度胺+地塞米松，或硼替佐米+地塞米松用于治療既往至少接受過一種療法治療的多發(fā)性骨髓瘤患者；③ 聯(lián)合泊馬度胺與地塞米松用于治療既往至少接受過包括來那度胺與蛋白酶抑制劑在內的兩種療法治療的多發(fā)性骨髓瘤患者；④ 單獨給藥用于治療既往至少接受過包括蛋白酶抑制劑與免疫調節(jié)劑在內的3線治療或對蛋白酶抑制劑與免疫調節(jié)劑均耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者。根據(jù)強生公司的相關財務報告，2018年前三季度Daratumumab的銷售額已達14.41億美元，同比增長65.4%，此次批準的新聯(lián)合用藥將有助于進一步增強Daratumumab的市場競爭力。

（4）FDA批準醋酸阿比特龍新適應證

2018年2月8日，強生公司發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于日前批準該公司的醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松用于治療轉移性、高風險的去勢敏感性前列腺癌（CSPC）。作為FDA批準這一適應證的LATITUDE試驗結果顯示，與安慰劑聯(lián)合潑尼松相比相比，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松能使轉移性、高風險CSPC患者的死亡風險降低38%。

醋酸阿比特龍是由強生公司開發(fā)，并最早于2011年4月獲FDA批準的一種CYP17抑制劑，目前的適應證除了此次獲批的CSPC，還有最早批準的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。

三、總結

2018年，相比輝瑞公司Glasdegib（NDA）、Lorlatinib（NDA）、Talazoparib（NDA）、Dacomitinib（NDA）、托法替布（新適應證）、曲妥珠單抗生物類似藥（MAA）、非格司亭生物類似藥（BLA）、Enzalutamide（sNDA）、gemtuzumab ozogamicin（MAA）等多個新藥或新適應證獲FDA或EMA的批準，強生公司獲批準的新藥數(shù)量及級別均有所遜色，然而仍然有其局部的優(yōu)勢。比如，借助于復方制劑進一步鞏固了強生公司與ViiV及Gilead等HIV-1巨頭的強強聯(lián)合，借助于適應證的擴展進一步了鞏固其在抗凝血領域、前列腺癌領域與SGLT-2抑制劑領域的市場地位。