上周末，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）一口氣批準(zhǔn)了三款新藥Ultomiris、Elzonris、Asparlas，這也使得該機(jī)構(gòu)在2018年截止目前（12月26日）批準(zhǔn)的新分子實(shí)體（NME）總數(shù)達(dá)到了59個(gè)，這一數(shù)字已經(jīng)打破了過(guò)去20多年來(lái)的最高紀(jì)錄（1996年53個(gè)），創(chuàng)造了歷史最高水平。

在距離2019年僅剩的5天內(nèi)，由于美國(guó)政府停擺，F(xiàn)DA的絕大部分常規(guī)工作將無(wú)法維持，只會(huì)對(duì)一些緊急的公共衛(wèi)生安全威脅等法律規(guī)定的情形做出反應(yīng)。這也意味著，2018年的NME數(shù)量或?qū)⒍ǜ裨?9個(gè)。（詳見(jiàn)：美國(guó)政府停擺 FDA官宣：大部分工作將暫停）

展望2019年，將有一大波的新藥進(jìn)入FDA審查。近日，知名財(cái)經(jīng)網(wǎng)站RTTNews就盤點(diǎn)了在2019年1月份將要面臨FDA審查決定的9個(gè)藥物，其中的亮點(diǎn)包括：安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比骨質(zhì)疏松癥新藥Evenity、賽諾菲SGLT1/2雙效抑制劑sotagliflozin治療1型糖尿病、Immunomedics抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）sacituzumab govitecan治療三陰性乳腺癌。

以下是這9個(gè)藥物的詳細(xì)說(shuō)明：

1、VivaGel BV

1月初，F(xiàn)DA將對(duì)Starpharma公司VivaGel BV的新藥申請(qǐng)（NDA）作出審查決定。該藥是一種非抗生素、水基陰道凝膠、用于治療細(xì)菌性陰道疾病以及預(yù)防復(fù)發(fā)性細(xì)菌性陰道疾病。目前，VivaGe BV正在接受FDA的優(yōu)先審評(píng)，該產(chǎn)品之前已經(jīng)獲得歐盟和澳大利亞批準(zhǔn)。在歐洲，VivaGe BV被授權(quán)給了Mundipharma公司，在澳大利亞被授權(quán)給了Aspen Pharmacare公司，以品牌名Fleurstat銷售。

在美國(guó)，VivaGe BV被授權(quán)給了ITF Pharma。Starpharma公司將有資格獲得高達(dá)1.1億美元的監(jiān)管批準(zhǔn)和商業(yè)化里程碑金，同時(shí)將有資格獲得基于銷售額的逐漸遞增的兩位數(shù)特許權(quán)使用費(fèi)。

據(jù)估計(jì)，全球細(xì)菌性陰道疾病治療市場(chǎng)約為7.5億美元，用于預(yù)防復(fù)發(fā)性細(xì)菌性陰道疾病的市場(chǎng)約為10億美元。目前已被批準(zhǔn)治療細(xì)菌性陰道疾病的抗生素產(chǎn)品包括Flagyl、Cleocin口服或陰道栓劑、陰道凝膠MetroGel-Vaginal和Solosec。

2、Cabometyx

1月14日，F(xiàn)DA將對(duì)Exelixis公司Cabometyx（cabozantinib片劑）的一份補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）作出審查決定。該sNDA申請(qǐng)批準(zhǔn)Cabometyx用于既往已接受治療的晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的治療。

HCC是美國(guó)最常見(jiàn)的肝癌類型，是癌癥相關(guān)死亡上升最快的原因，也是全球第二大癌癥死亡原因，每年導(dǎo)致70多萬(wàn)人死亡和近80萬(wàn)新病例。cabozantinib是一種酪氨酸激酶抑制劑（TKI），通過(guò)靶向抑制MET、VEGFR2及RET信號(hào)通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，能夠殺死腫瘤細(xì)胞，減少轉(zhuǎn)移并抑制血管生成。

在美國(guó)，Cabometyx已經(jīng)獲批用于晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的治療，已上市的劑量規(guī)格有20mg、40mg和60mg，該藥也已獲得歐盟挪威、冰島、澳大利亞、瑞士、韓國(guó)、巴西和中國(guó)臺(tái)灣批準(zhǔn)用于既往已接受VEGF靶向療法的RCC成人患者。在歐盟，該藥還被批準(zhǔn)用于先前沒(méi)有接受治療的低中危晚期RCC患者。在2017年Cabometyx的凈產(chǎn)品收入為3.24億美元，2018年前9個(gè)月為4.28億美元。

3、Evenity

1月16日，F(xiàn)DA骨骼、生殖和泌尿藥物咨詢委員會(huì)（BRUDAC）將對(duì)安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比骨質(zhì)疏松癥新藥Evenity（romosozumab）的BLA進(jìn)行審查。該BLA申請(qǐng)批準(zhǔn)Evenity用于存在骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者的治療。該藥是一種全人源化單克隆抗體，通過(guò)抑制骨硬化蛋白（sclerostin）的活性發(fā)揮作用，具有雙重作用，促進(jìn)骨形成的同時(shí)可減少骨吸收，增加骨密度（BMD），降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

Evenity的開發(fā)項(xiàng)目包括3個(gè)關(guān)鍵性III期臨床研究，入組超過(guò)11000例患者，其中：FRAME研究入組了7180例絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者，ARCH入組了存在骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者，BRIDGE入組了245例男性骨質(zhì)疏松癥患者。

BRUDAC將集中討論FRAME和ARCH研究的數(shù)據(jù)，審查Evenity在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者中降低骨折風(fēng)險(xiǎn)、增加BMD的臨床效益-風(fēng)險(xiǎn)，以及ARCH研究中發(fā)現(xiàn)的心血管安全信號(hào)。值得一提的是，去年7月，F(xiàn)DA曾拒絕批準(zhǔn)Evenity。之后安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比補(bǔ)充了ARCH和BRIDGE研究數(shù)據(jù)，今年7月再次向FDA提交了Evenity的BLA。目前，Evenity也正在接受全球其他國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審查，包括歐洲和日本。

4、Zynquista

1月17日，F(xiàn)DA內(nèi)分泌和代謝藥物委員會(huì)（EMDAC）將對(duì)賽諾菲和Lexicon合作開發(fā)的糖尿病新藥Zynquista（sotagliflozin）的NDA進(jìn)行審查。該NDA申請(qǐng)批準(zhǔn)Zynquista用于1型糖尿病成人患者的治療。FDA將于今年3月22日做出最終審查決定，該藥也正在接受歐盟的監(jiān)管審查。

Zynquista是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1和-2（SGLT-1/SGLT-2）雙效抑制劑；其中，SGLT-1主要負(fù)責(zé)胃腸道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要負(fù)責(zé)能腎臟的葡萄糖重吸收。目前，SGLT-2抑制劑已經(jīng)上市，并在治療2型糖尿病方面獲得了廣泛的成功。與只針對(duì)靶點(diǎn)SGLT-2的抑制劑相比，雙靶點(diǎn)的Zynquista具有更多的優(yōu)勢(shì)，該藥不僅對(duì)1型糖尿病有效，而且也有研究顯示該藥對(duì)腎功能損傷的2型糖尿病患者也同樣有效。

目前，Zynquista正開發(fā)用于1型和2型糖尿病的治療。該藥治療1型糖尿病的NDA中納入了inTandem臨床項(xiàng)目數(shù)據(jù)，包含3個(gè)III期研究，共入組約3000例血糖水平控制不佳的1型糖尿病成人患者。數(shù)據(jù)顯示，這3個(gè)研究均達(dá)到主要終點(diǎn)。除了降血糖療效，Zynquista還表現(xiàn)出了顯著減輕體重的效果。醫(yī)藥行業(yè)調(diào)研機(jī)構(gòu)GlobalData Healthcare預(yù)測(cè)，在美國(guó)市場(chǎng)，Zynquista將在2024年達(dá)到13億美元的銷售峰值。

5、Sacituzumab govitecan

1月18日，F(xiàn)DA將對(duì)Immunomedics公司抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）sacituzumab govitecan（IMMU-132）的BLA作出審查決定。該BLA申請(qǐng)批準(zhǔn)該藥用于既往已接受至少2種療法治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者，目前正在接受FDA的優(yōu)先審評(píng)。IMMU-132是一種新型、首創(chuàng)的ADC藥物，由靶向TROP-2抗原的抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成。TROP-2是一種在90%以上的TNBC中表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白。如果獲得批準(zhǔn)，IMMU-132將成為首個(gè)也是唯一一個(gè)治療mTNBC的ADC藥物。

乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的癌癥類型，全球每年確診超過(guò)200萬(wàn)例。三陰乳腺癌（TNBC）約占所有乳腺癌比例的15%，與其他類型乳腺癌相比，TNBC在50歲以下女性中更為常見(jiàn)。TNBC特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）三者均為陰性表達(dá)的乳腺癌，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，5年生存率不到15%。TNBC對(duì)激素療法和HER2靶向療法（如羅氏赫賽汀Herceptin）均無(wú)效，臨床治療選擇非常有限，主要依靠化療。

值得一提的是，目前FDA也正在對(duì)羅氏PD-L1腫瘤免疫療法Tecentriq聯(lián)合化療（Abraxane）一線治療PD-L1陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的BLA進(jìn)行優(yōu)先審查，預(yù)計(jì)將在2019年3月12日做出最終審查決定。如果獲批，Tecentriq與Abraxane組合將成為治療PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性TNBC的首個(gè)癌癥免疫治療方案。

6、Fluzone Quadrivalent

1月28日，F(xiàn)DA將對(duì)賽諾菲的4價(jià)流感疫苗Fluzone Quadrivalent 0.5mL劑量的sBLA作出審查決定。該sBLA申請(qǐng)批準(zhǔn)擴(kuò)大該流感疫苗的適用人群，納入6-35個(gè)月的嬰幼兒。目前，0.5mL劑量?jī)H被批準(zhǔn)用于36個(gè)月及以上的兒童。而對(duì)于6-35個(gè)月的兒童，F(xiàn)luzone Quadrivalent批準(zhǔn)的劑量為0.25mL。

Fluzone Quadrivalent針對(duì)4種不同的流感病毒株（兩種A型和兩種B型流感病毒）有效，用于6個(gè)月及以上兒童和成人的主動(dòng)免疫，預(yù)防A型流感病毒及B型流感病毒引發(fā)的流感疾病。

7、APL-130277

1月29日，F(xiàn)DA將對(duì)Aquestive Therapeutics公司的帕金森新藥APL-130277作出審查決定，該藥作為一種間歇療法，用于克服帕金森?。≒D）的OFF期。之前，F(xiàn)DA已授予APL-130277快速通道地位，該藥由Aquestive合作伙伴Sunovion研制，如果獲批，將成為一款專門針對(duì)PD“OFF”事件的新型治療藥物，銷售峰值預(yù)計(jì)將達(dá)到7億美元。值得一提的是，Acorda公司的PD新藥Inbrija近日已獲得FDA批準(zhǔn)，用于OFF期治療，該藥是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)吸入式左旋多巴。

PD是一種慢性、進(jìn)行性、神經(jīng)退行性疾病，主要運(yùn)動(dòng)癥狀為靜止時(shí)震顫、僵硬和運(yùn)動(dòng)受損，非運(yùn)動(dòng)癥狀包括認(rèn)知障礙和情緒障礙。目前，口服左旋多巴是治療PD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，患者群體中服用該藥的比例高達(dá)75%。隨時(shí)間推移病情的發(fā)展，左旋多巴不能發(fā)揮最佳作用，導(dǎo)致PD癥狀（運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)）重新出現(xiàn)，這些時(shí)期被稱為OFF期。OFF事件可能在一天中的任何時(shí)間發(fā)作，通常是早晨醒來(lái)后，并在一天內(nèi)定期發(fā)作；特征是震顫、僵硬或行動(dòng)緩慢，會(huì)擾亂患者進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力，給患者、家屬和看護(hù)者造成沉重的負(fù)擔(dān)。據(jù)估計(jì)，40%-60%的PD患者會(huì)出現(xiàn)OFF事件，其發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度會(huì)在疾病進(jìn)展過(guò)程中惡化。這些患者急需新藥有效控制其發(fā)作。

APL-130277是一種新劑型的阿撲嗎啡（apomorphine），后者是一種多巴胺D2受體激動(dòng)劑，用作OFF事件的急救藥品，在美國(guó)批準(zhǔn)的劑型為皮下注射液。APL-130277是一種舌下薄膜劑，通過(guò)簡(jiǎn)單的舌下含服給藥，目前正被開發(fā)作為一種速效藥物，用于所有類型“OFF”事件的按需治療，包括清晨OFF事件、不可預(yù)測(cè)的OFF事件、劑末效應(yīng)OFF事件。APL-130277舌下含服的給藥方式不僅解決了皮下注射所帶來(lái)的各種問(wèn)題，而且還能更加迅速地穩(wěn)定帕金森癥的“OFF”癥狀，安全性也大幅提高。

8、ALKS 5461

1月31日，F(xiàn)DA將對(duì)Alkermes公司新藥ALKS 5461作出審查決定。該藥每日口服一次，作為輔助治療藥物，用于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁治療反應(yīng)不足的重度抑郁癥（MDD）患者。今年3月，F(xiàn)DA曾對(duì)該藥NDA發(fā)出拒絕受理通知書，認(rèn)為總體療效證據(jù)不足。之后Alkermes立即與FDA進(jìn)行溝通，并成功使NDA被FDA受理。不過(guò)，在11月初，F(xiàn)DA專家委員會(huì)仍對(duì)ALKS 5461投了反對(duì)票。FDA在做出最終審查決定時(shí)通常都會(huì)遵循其專家委員會(huì)的意見(jiàn)，雖然該意見(jiàn)并不具有約束力。

ALKS 5461由固定劑量的丁丙諾啡和samidorphan（ALKS-33）組成，其中丁丙諾啡是一種μ-阿片受體部分激動(dòng)劑和功能性k-阿片受體拮抗劑，具有成癮風(fēng)險(xiǎn)；samidorphan則是一種新型的選擇性強(qiáng)效μ-阿片受體拮抗劑，可以抵消丁丙諾啡的激動(dòng)劑功能，使其只剩下k-阿片受體拮抗劑功能。將這兩種藥物進(jìn)行組合，旨在創(chuàng)造一種新的功能性k-阿片受體拮抗劑。

臨床試驗(yàn)表明，ALKS5461每日口服一次不會(huì)引起成癮。該藥具有一種新穎的作用機(jī)制，旨在重新平衡抑郁癥患者大腦的功能失調(diào)，如果獲批，將成為新一類的抗抑郁藥物，即大腦內(nèi)源性阿片系統(tǒng)調(diào)制劑。Alkermes預(yù)計(jì)ALKS 5461能夠成為一款重磅產(chǎn)品。