漢坦病毒（hantavirus）引起嚴(yán)重的有時(shí)是致命性的呼吸道感染，但是它們?nèi)绾胃腥痉渭?xì)胞一直是個(gè)謎。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)、荷蘭、德國(guó)、加拿大、法國(guó)、智利和奧地利的研究人員報(bào)道漢坦病毒通過(guò)讓一種稱為原鈣黏蛋白-1（protocadherin-1, PCDH1）的細(xì)胞表面受體暴露出來(lái)而侵入肺細(xì)胞中。剔除肺細(xì)胞上的這種受體讓實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高度抵抗?jié)h坦病毒感染。這些發(fā)現(xiàn)表明靶向PCDH1可能是抵抗一種抵抗致命性的漢坦病毒肺綜合征（hantavirus pulmonary syndrome, HPS）的有用策略。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年11月22日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Protocadherin-1 is essential for cell entry by New World hantaviruses”。論文通訊作者為荷蘭癌癥研究所的Kartik Chandran博士和Thijn R. Brummelkamp博士、美國(guó)陸軍傳染病醫(yī)學(xué)研究所的John M. Dye博士和美國(guó)猶他州立大學(xué)的Zhongde Wang博士。

圖片來(lái)自Nature,doi:10.1038/s41586-018-0702-1。

新出現(xiàn)的威脅

HPS于1993年首次被發(fā)現(xiàn)。迄今為止，美國(guó)共報(bào)告了728例HPS病例，主要發(fā)生在這個(gè)國(guó)家西部各州的農(nóng)村地區(qū)。Chandran博士說(shuō)，“盡管漢坦病毒感染很少見(jiàn)，但是由于氣候變化導(dǎo)致全球氣溫升高，預(yù)計(jì)在未來(lái)幾十年HPS病例還會(huì)增加。而且我們對(duì)這種可能性毫無(wú)準(zhǔn)備。”

通過(guò)吸入來(lái)自受感染嚙齒動(dòng)物的尿液、糞便或唾液的漢坦病毒，這種病毒就可傳播給人類。HPS的早期癥狀包括疲乏、發(fā)燒和肌肉酸痛，一周后左右還會(huì)出現(xiàn)咳嗽和呼吸急促。根據(jù)美國(guó)疾病控制預(yù)防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，HPS的死亡率大約為40％。目前還有沒(méi)有針對(duì)這種疾病的藥物或疫苗可用。Chandran博士補(bǔ)充道，“我們的研究結(jié)果為漢坦病毒感染如何產(chǎn)生以及如何預(yù)防或治療這些感染提供了新的見(jiàn)解。”

檢測(cè)病毒入侵點(diǎn)

在尋找能夠引起漢坦病毒感染的宿主因子時(shí)，這些研究人員進(jìn)行了“功能喪失”遺傳篩選，以便確定敲除特定細(xì)胞基因是否能夠阻止?jié)h坦病毒入侵。這種篩選讓基因PCDH1備受矚目，其中這個(gè)基因編碼在細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)的蛋白受體PCDH1。引人注目的是，人們之前就已發(fā)現(xiàn)PCDH1參與人類呼吸功能和肺部疾病，但是并不知道它是否在漢坦病毒或任何其他病毒感染中發(fā)揮作用。

為了證實(shí)PCDH1在漢坦病毒感染中發(fā)揮作用，這些研究人員將它從人肺內(nèi)皮細(xì)胞中剔除。這些細(xì)胞對(duì)在北美和南美發(fā)現(xiàn)的兩種主要的引起HPS的漢坦病毒---辛諾柏病毒（Sin Nombre virus）和安第斯病毒（Andes virus）---的感染產(chǎn)生高度的抵抗性。至關(guān)重要的是，敘利亞金倉(cāng)鼠（用于漢坦病毒研究的主要嚙齒動(dòng)物模型）經(jīng)基因改造后缺乏PCDH1受體后，對(duì)安第斯病毒引起的感染和肺部損傷產(chǎn)生很大的抵抗性。相反之下，大多數(shù)具有這種受體的對(duì)照動(dòng)物死于這種病毒感染。Dye博士說(shuō)，“我們的研究結(jié)果確定了在出現(xiàn)了HPS關(guān)鍵特征的動(dòng)物模型中，PCDH1在漢坦病毒引起的肺部感染中起著關(guān)鍵作用。”

這些研究人員還確定了在PCDH1蛋白中，漢坦病毒直接識(shí)別的的特定部分，這就使得這個(gè)蛋白區(qū)域成為藥物開發(fā)的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)。事實(shí)上，他們已構(gòu)建出對(duì)PCDH1的這個(gè)區(qū)域具有高度親和力的單克隆抗體，這些抗體能夠與肺內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，從而保護(hù)它們免受安第斯病毒和辛諾柏病毒感染。正在進(jìn)行的研究正在動(dòng)物中評(píng)估這些抗體是否抵抗?jié)h坦病毒感染及其引起的疾病。

令人關(guān)注的是，在歐洲和亞洲以及偶爾在美國(guó)引起嚴(yán)重腎臟疾病的另一組漢坦病毒并不需要PCDH1受體進(jìn)行感染。論文共同第一作者、美國(guó)阿爾伯特-愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院助理教授Rohit Jangra博士說(shuō)，“這些病毒還有其他的迄今為止仍然未知的途徑來(lái)入侵細(xì)胞。”

參考資料：

Rohit K. Jangra, Andrew S. Herbert, Rong Li et al. Protocadherin-1 is essential for cell entry by New World hantaviruses. Nature, 22 November 2018, 563(7732):559–563, doi:10.1038/s41586-018-0702-1.